Η επιβάρυνση και η διαχείριση της αναιμίας σε Έλληνες ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου: μια αναδρομική, πολυκεντρική, μελέτη παρατήρησης

Φωτεινοπούλου Κ.¹, Καρμίρης Κ.², Αξιάρης Γ.³, Βελεγράκη Μ.², Γκλάβας Α.⁴, Καπιζιώνη Χ.⁵, Καραγεώργος Χ.⁶, Κατερή Χ.⁷, Κατσούλα Α.⁸, Κοκκότης Γ.⁹, Κουρέτα Ε.¹⁰, Λαμούρη Χ.¹¹, Μαρκόπουλος Π.¹², Παλατιανού Μ. ¹³, Πάστρας Π.¹⁴, Φασούλας Κ.¹⁵, Γιουλεμέ Γ.⁸, Ζαμπέλη Ε.³, Θεοδωροπούλου Α.², Θεοχάρης Γ.¹⁴, Θωμόπουλος Κ.¹⁴, Καρατζάς Π.¹⁰, Κατσάνος Κ.¹¹, Καψωριτάκης Α.⁷, Κουρίκου Α.⁶, Μάθου Ν. ¹⁶, Μανωλακόπουλος Σ.⁶, Μιχαλόπουλος Γ.⁵, Μιχόπουλος Σ.³, Μπουμπονάρης Α.¹⁷, Μπάμιας Γ.⁹, Παπαδόπουλος Β.⁷, Παπαθεοδωρίδης  Κ.¹⁰, Παπακωνσταντίνου Ι.⁴, Παχιαδάκης Ι.¹⁷, Σουφλέρης Κ.¹⁵, Τζουβαλά Μ.¹³, Τριάντος Χ.¹⁴, Τσιρώνη Ε.¹², Χριστοδούλου Δ.¹¹,Κουτρουμπάκης Ι.¹⁸, Ελληνική Ερευνητική ομάδα για την φλεγμονώδη νόσο του εντέρου

1. Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου, Ιατρική Σχολή Ηρακλείου Κρήτης
2. Γαστρεντερολογικό Τμήμα, «Βενιζέλειο» Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου Κρήτης
3. Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Αλεξάνδρα»
4. Β΄ Χειρουργική Κλινική, Αρεταίειο Νοσοκομείο Αθηνών
5. Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο Πειραιώς «Τζάνειο»
6. Ηπατολογικό-Γαστρεντερολογικό Τμήμα- Μονάδα Ενδοσκοπήσεων, Β΄ Παθολογική Κλινική, Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αθηνών «Ιπποκράτειο»
7. Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Λάρισας
8. Β΄ Παθολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο»
9. Γαστρεντερολογική Μονάδα, Γ΄ Παθολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο «Σωτηρία»
10.  Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Λαϊκό»
11.  Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων
12.  Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Αντικαρκινικό Νοσοκομείο Πειραιά «Μεταξά»
13.  Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο Νίκαιας
14. Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Παθολογική Κλινική,  Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Πατρών
15. Τμήμα Γαστρεντερολογίας- Ογκολογίας, «Θεαγένειο» Αντικαρκινικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης
16. Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο «Κωνσταντοπούλειο»
17. Γαστρεντερολογικό Τμήμα, 424 Γενικό Στρατιωτικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης
18. Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου Κρήτης

The burden and management of anemia in Greek patients with inflammatory bowel disease: a retrospective, multicenter, observational study

Δημοσιεύθηκε στο BMC Gastroenterology,  Ιούνιος 2021, DOI https://doi.org/10.1186/s12876-021-01826-1.

Εισαγωγή: Η αναιμία είναι μια συχνή εξωεντερική εκδήλωση της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (IBD) που επηρεάζει αρνητικά την ποιότητα ζωής των ασθενών. Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να προσδιοριστεί η συχνότητα και η πραγματική διαχείριση της αναιμίας σε ασθενείς με IBD στην Ελλάδα.

Μέθοδοι: Η μελέτη διεξήχθη σε 17 ελληνικά κέντρα παραπομπής IBD. Τα δημογραφικά, κλινικά και εργαστηριακά θεραπευτικά δεδομένα καθώς και τα δεδομένα που αφορούσαν την θεραπεία της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν μέσω αναδρομικής μελέτης.

Αποτελέσματα: Συνολικά έγινε εγγραφή 1394 ασθενών με IBD, ήτοι 560 με ελκώδη κολίτιδα (UC) και 834 με νόσο του Crohn (CD). Κατά πάσα πιθανότητα αναφέρθηκε αναιμία σε 687 (49,3%) ασθενείς εκ των οποίων οι 413 (29,6%) είχαν επεισοδιακή και 274 (19,7%) είχαν υποτροπιάζουσα/εμμένουσα αναιμία. Η αναιμία διαγνώστηκε πριν από τη εκδήλωση της IBD σε 45 ασθενείς (6,5%), μαζί με την εκδήλωση της IBD σε 269 (39,2%) και μετά από την εκδήλωση της IBD σε 373 (54,3%) ασθενείς. Στην πολυμεταβλητή ανάλυση, η παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων (p = 0.0008), η διάρκεια της νόσου IBD (p = 0.026), οι επεμβάσεις και οι νοσηλείες που σχετίζονται με την IBD (p = 0.026 και p = 0.004 ανάλογα) ήταν παράγοντες κινδύνου υποτροπιάζουσας/εμμένουσας αναιμίας. Η φερριτίνη του ορού μετρήθηκε σε 839 (60,2%) ασθενείς με IBD. Μεταξύ των αναιμικών ασθενών, 535 (77,9%) έλαβαν θεραπεία. Σε 485 ασθενείς (90,6%) χορηγήθηκε συμπλήρωμα σιδήρου, δηλαδή σε 142 εξ αυτών (29,3%) από του στόματος λήψη και σε 393 εξ αυτών (81%) ενδοφλεβίως.

Συμπεράσματα: Η συχνότητα αναιμίας σε ασθενείς με IBD, που παρακολουθείται στα ελληνικά κέντρα παραπομπής, είναι περίπου 50%. Η ανάπτυξη υποτροπιάζουσας/εμμένουσας αναιμίας μπορεί να παρατηρηθεί στο 20% των περιπτώσεων και σχετίζεται ανεξάρτητως με την παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων, τη διάρκεια της IBD, τις επεμβάσεις που σχετίζονται με IBD και τις νοσηλείες. Η θεραπεία της αναιμίας χορηγείται έως και στα 4/5 των αναιμικών με IBD ασθενών με την πλειοψηφία αυτών να λαμβάνουν σίδηρο ενδοφλεβίως.

Abstract

Background: Anemia is a common extraintestinal manifestation of Inflammatory Bowel Disease (IBD) affecting negatively the patients’ quality of life. The aim of this study was to determine the frequency and real-life management of anemia in IBD patients in Greece.

Methods: This study was conducted in 17 Greek IBD referral centers. Demographic, clinical, laboratory, IBD and anemia treatment data were collected and analyzed retrospectively.

Results: A total of 1394 IBD patients [560 ulcerative colitis (UC), 834 Crohn’s disease (CD)] were enrolled. Anemia at any time was reported in 687 (49.3%) patients of whom 413 (29.6%) had episodic and 274 (19.7%) had recurrent/persistent anemia. Anemia was diagnosed before IBD in 45 (6.5%), along with IBD in 269 (39.2%) and after IBD in 373 (54.3%) patients. In the multivariate analysis the presence of extraintestinal manifestations (p = 0.0008), IBD duration (p = 0.026), IBD related surgeries and hospitalizations (p = 0.026 and p = 0.004 accordingly) were risk factors of recurrent/persistent anemia. Serum ferritin was measured in 839 (60.2%) IBD patients. Among anemic patients, 535 (77.9%) received treatment. Iron supplementation was administered in 485 (90.6%) patients, oral in 142 (29.3%) and intravenous in 393 (81%).

Conclusions: The frequency of anemia in IBD patients, followed at Greek referral centers, is approximately 50%. Development of recurrent/persistent anemia may be observed in 20% of cases and is independently associated with the presence of extraintestinal manifestations, IBD duration, IBD related surgeries and hospitalizations. Anemia treatment is administered in up to [Formula: see text] of anemia IBD patients with the majority of them receiving iron intravenously.

Θρομβοεμβολικές επιπλοκές και καρδιαγγειακά επεισόδια σχετιζόμενα με την κοιλιοκάκη

Φουσέκης Φ.¹, Μπέκα Ε.¹, Μητσέλος Ι.¹, Μηλιώνης Χ.², Χριστοδούλου Δ.³

1. Τμήμα Γαστρεντερολογίας- Ηπατολογίας, Ιατρική Σχολή Ιωαννίνων
2. Α΄ Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή Ιωαννίνων
3. Τμήμα Γαστρεντερολογίας- Ηπατολογίας, Ιατρική Σχολή Ιωαννίνων

Thromboembolic complications and cardiovascular events associated with celiac disease

Δημοσιεύθηκε στο Irish Journal of Medical Science, Ιούλιος 2020, DOI: 10.1007/s11845-020-02315-2 ,

Η κοιλιοκάκη (CD) είναι μια χρόνια εντερική ασθένεια διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα και εμφανίζεται σε άτομα με γενετική προδιάθεση που εκτίθενται στη γλουτένη. Αν και επηρεάζει κυρίως το λεπτό έντερο, το CD έχει συσχετιστεί με ένα ευρύ φάσμα εξωεντερικών εκδηλώσεων, συμπεριλαμβανομένων των θρομβοεμβολών και των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Ο κίνδυνος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, εμφράγματος του μυοκαρδίου και θρομβοεμβολής, όπως θρόμβωση των εν τω βάθει φλεβών και πνευμονική εμβολή, είναι υψηλότερος σε ασθενείς με CD, ενώ υπάρχουν σωρευτικά στοιχεία ότι η δίαιτα χωρίς γλουτένη σε ασθενείς με CD μειώνει τον κίνδυνο αυτών των επιπλοκών. Ο παθογενετικός μηχανισμός της αύξησης της υπερπηκτικότητας στην κοιλιοκάκη είναι πολυπαραγοντικός και περιλαμβάνει την υπερ-ομοκυστεϊναιμία λόγω δυσαπορρόφησης των βιταμινών Β12, Β6 και του φυλλικού οξέος, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, επιτάχυνση της αθηροσκλήρωσης, χρόνια φλεγμονή, θρομβοκυττάρωση και θρομβοφιλία. Επομένως, σε περιπτώσεις θρομβοεμβολικών επιπλοκών και καρδιαγγειακών παθήσεων αγνώστου αιτιολογίας, η σκέψη των κλινικών ιατρών για πιθανή κοιλιοκάκη είναι δικαιολογημένη.

Abstract

Celiac disease (CD) is a chronic intestinal immune-mediated disease occurring in genetically susceptible individuals who are exposed to gluten. Although it primarily affects the small intestine, CD has been associated with a wide spectrum of extraintestinal manifestations, including thromboembolism and cardiovascular events. The risk of ischemic stroke, myocardial infarction, and thromboembolism, such as deep vein thrombosis and pulmonary embolism, is higher in patients with CD, while there is accumulating evidence that gluten-free diet in CD patients decreases the risk of these complications. The pathogenetic mechanism of increasing hypercoagulability in CD is multifactorial and involves hyperhomocysteinemia due to malabsorption of vitamins B12, B6, and folic acid; endothelial dysfunction; acceleration of atherosclerosis; chronic inflammation; thrombocytosis; and thrombophilia. Therefore, in cases of thromboembolic complications and cardiovascular disease of obscure etiology, clinicians’ awareness of possible celiac disease is warranted.

Ανοσορρύθμιση σχετιζόμενη με τη βιταμίνη D σε ασθενείς με ηπατική κίρρωση

Tριάντος Χ.¹, Καλαφατέλη Μ.¹, Αγγελετοπούλου Ι.^{1 2}, Διαμαντοπούλου Γ.¹, Σπαντιδέα Π.², Μιχαλάκη Μ.³, Βουρλή Γ.⁴, Κωνσταντάκης Χ.¹, Ασημακόπουλος Σ.⁵, Μανωλακόπουλος Σ.⁶, Γώγος Χ.⁵, Κυριαζοπούλου Β.³, Μουζάκη Α.², Θωμόπουλος Κ.¹

1. Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών
2. Τμήμα Ηπατολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών
3. Παθολογική Κλινική, Τμήμα Ενδοκρινολογίας, Διαβήτη και Μεταβολικών Νοσημάτων, Ιατρική Σχολή Πατρών
4. Τμήμα Υγιεινής, Επιδημιολογίας και Ιατρικής Στατιστικής, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών
5. Παθολογικό Τμήμα, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών
6. Β΄ Παθολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Ιπποκράτειο»

Vitamin D-related immunomodulation in patients with liver cirrhosis

Δημοσιεύθηκε στο European Journal of Gastroenterology and Hepatology ,Ιούλιος 2020, DOI: 10.1097/MEG.0000000000001597,

Τα αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν ότι η κατάσταση και τα επίπεδα της βιταμίνης D συνδέονται με τη σοβαρότητα της ηπατικής κίρρωσης και την επιβίωση των ασθενών. Ωστόσο, ο δυνητικός ρόλος της ανοσορρύθμισης που σχετίζεται με τη βιταμίνη D στην ηπατική αντιστάθμιση και τη θνησιμότητα των ασθενών σε σχέση με την ανεπάρκεια βιταμίνης D παραμένει ακόμη άγνωστος. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να αξιολογήσει τη συσχέτιση μεταξύ της κατάστασης της βιταμίνης D και των επιπέδων της πρωτεΐνης δέσμευσης βιταμίνης D (VDBP) με την κυτταροκίνη του ορού και την με πρωτεΐνη δέσμευσης λιποπολυσακχαρίτη (LBP) και να εξετάσει το ρόλο τους στη σοβαρότητα της νόσου και τη θνησιμότητα των κιρρωτικών ασθενών.

Μέθοδοι: Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 100 ασθενείς, Καυκάσιας φυλής,  με κίρρωση του ήπατος. Οι συγκεντρώσεις των 25-(OH)-D, VDBP και LBP εκτιμήθηκαν με τη βοήθεια της μεθόδου ELISA. Τα επίπεδα του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF-a), της ιντερλευκίνης 6 (IL-6), των ιντερλευκινών IL-1β, IL-8, IL-10 και IL-12 προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο Cytometric Bead Array.

Αποτελέσματα: Τα επίπεδα της 25-(OH)-D συσχετίστηκαν αντιστρόφως με τη βαθμολογία της CP, και τα επίπεδα των MELD, IL-6, και στάδιο CP και τα επίπεδα των MELD, IL-6, IL-8, LBP, CP. Οι κιρρωτικοί ασθενείς που με ανεπάρκεια της βιταμίνης D και σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια είχαν σημαντικά υψηλότερη βαθμολογία CP, αυξημένα επίπεδα IL-6 και χαμηλότερα επίπεδα VDBP. Στην πολυμεταβλητή ανάλυση, οι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες που σχετίζονται με την επιβίωση των ασθενών ήταν το στάδιο CP Β [αναλογία κινδύνου = 6,75. 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 1,32, 34,43; P = 0,022], CP στάδιο C (αναλογία κινδύνου = 7,39; 95% CI 1,41, 38,81; P = 0,018), παρουσία ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (αναλογία κινδύνου = 4,50; 95% CI 1,54, 13,13; P = 0,006) και επίπεδα της 25-(ΟΗ) βιταμίνης-D (αναλογία κινδύνου = 0,87, 95% CI 0,80, 0,95, Ρ = 0,002).

Συμπέρασμα: τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η κατάσταση της βιταμίνης D και τα επίπεδα VDBP σχετίζονται με τη σοβαρότητα της κίρρωσης του ήπατος και τη θνησιμότητα των ασθενών, πιθανώς μέσω μιας προφλεγμονώδους ανοσολογικής απόκρισης.

Abstract

Objective(s): Increasing evidence indicates that vitamin D status is linked to severity of liver cirrhosis and patients’ survival. However, the potential role of vitamin D-related immunomodulation in hepatic decompensation and patients’ mortality in relation to vitamin D deficiency remains unknown. The aim of the current study is to evaluate the association between vitamin D status and vitamin D binding protein (VDBP) levels with serum cytokine and lipopolysaccharide binding protein (LBP) and to examine their role on disease severity and cirrhotics’ mortality.

Methods: One hundred consecutive Caucasian patients with liver cirrhosis were enrolled in the study. 25-(OH)-D, VDBP, and LBP concentrations were assessed by ELISA. Cytokine tumor necrosis factor-a (TNF-a), interleukin 6 (IL-6), IL-1β, IL-8, IL-10, and IL-12 levels were determined by Cytometric Bead Array.

Results: 25-(OH)-D levels were inversely correlated with CP score, MELD, IL-6, and CP stage and VDBP levels with CP score, MELD, IL-6, IL-8, LBP, and CP stage. Cirrhotics with 25-(OH)-D deficiency and severe deficiency had significantly higher CP score, increased IL-6 levels and lower VDBP levels. In the multivariate analysis, the independent prognostic factors associated with patients’ survival were CP stage B [hazard ratio = 6.75; 95% confidence interval (CI) 1.32, 34.43; P = 0.022], CP stage C (hazard ratio = 7.39; 95% CI 1.41, 38.81; P = 0.018), the presence of hepatocellular carcinoma (hazard ratio = 4.50; 95% CI 1.54, 13.13; P = 0.006) and 25-(OH)-D levels (hazard ratio = 0.87; 95% CI 0.80, 0.95; P = 0.002).

Conclusion: The results show that vitamin D status and VDBP levels are associated with liver cirrhosis severity and patients’ mortality, possibly through a proinflammatory immune response.

Παρακολούθηση και συννοσηρότητες σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β που προσωρινά υποβάλλονται σε θεραπεία με πυρηνικά νουκλεοσιδικά ανάλογα

Σιακαβέλλας Σ.¹, Γουλής Ι.², Μανωλακόπουλος Σ.^{1 3} , Τριάντος Χ.⁴, Γατσέλης Ν.⁵, Τσεντεμίδου Ε.², Κρανιδιώτη Χ.³, Ζησιμόπουλος Κ.⁴, Τσούλας Χ.⁶, Νταλέκος Γ.⁵, Παπαθεοδωρίδης Γ.¹

1. ^{Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Λαϊκό»}
2. ^{Δ΄ Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή ΑΠΘ}
3. ^{Β΄ Παθολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Ιπποκράτειο»}
4. ^{Παθολογική Κλινική, Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Ιατρική Σχολή Πατρών}
5. ^{Τμήμα Ιατρικής και Ερευνητικό Εργαστηριακό Τμήμα Παθολογίας, Εθνικό Ερευνητικό Κέντρο Αυτοάνοσων Ηπατικών Παθήσεων, Πανεπιστημιακό Νοσοκομεία Λάρισας}
6. ^{Ιατρικό Τμήμα, Gilead Sciences Hellas}

   Monitoring and comorbidities in patients with chronic hepatitis B currently treated with nucleos(t)ide analogs

Δημοσιεύθηκε στο Annals of Gastroenterology, Ιούλιος 2020, DOI: 10.20524/aog.2020.0525, 2021

Η μακροχρόνια μονοθεραπεία με πυρηνικά νουκλεοσιδικά ανάλογα (NAs) αντιπροσωπεύει τη θεραπευτική επιλογή για την πλειοψηφία των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β (CHB), έναν ηλικιωμένο πληθυσμό με μεγαλύτερη πιθανότητα συννοσηρoτήτων. Η μελέτη αξιολόγησε τον επιπολασμό ταυτόχρονων μη ηπατικών νόσων και την παρακολούθηση της ασφάλειας σε μια μεγάλη ομάδα ασθενών με CHB που έλαβαν ΝΑ, καθώς επίσης και τον πιθανό αντίκτυπό τους στα αποτελέσματα της νόσου.

Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν 500 ασθενείς με CHB από 5 μεγάλα τριτοβάθμια ελληνικά κέντρα, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε μακροχρόνια θεραπεία με ΝΑ. Συγκεντρώθηκαν τα επιδημιολογικά/κλινικά χαρακτηριστικά και δεδομένα για την ταυτόχρονη νόσο, τη χρήση φαρμάκων και τις έρευνες που πραγματοποιήθηκαν.  

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 58 έτη και το 66% αυτών ήταν άνδρες. Οι περισσότεροι ασθενείς λάμβαναν μονοθεραπεία tenofovir disoproxil fumarate (TDF, 60%) ή entecavir (ETV, 37%). Η αντισταθμισμένη ηπατική κίρρωση στην αρχή ήταν παρούσα στο 10% των ασθενών, ενώ το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) υπό θεραπεία αναπτύχθηκε σε 21 ασθενείς. Η διάμεση διάρκεια της συνολικής θεραπείας με ΝΑ ήταν 56 μήνες και της τελευταίας θεραπείας 42 μήνες. Οι πιο συχνές συννοσηρότητες (επιπολασμός> 10%) ήταν η υπέρταση (28%), ο καρκίνος (ή οι καρκίνοι) χωρίς το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) (12%) και ο διαβήτης (11%). Οι ασθενείς με μεγαλύτερη διάρκεια της τελευταίας θεραπείας (≥4 έναντι <4 ετών) ήταν μεγαλύτεροι ηλικιακά (μέση ηλικία: 58 έναντι 56 ετών, P = 0,004), είχαν συχνότερο ιστορικό προηγούμενης χρήσης ΝΑ  (53% έναντι  35%, Ρ <0,001), και λιγότερο συχνή ηπατική αντιστάθμιση (5% έναντι 13%, Ρ = 0,008) και καρκίνους εκτός HCC (8% έναντι 15%, Ρ = 0,020). Το HCC αναπτύχθηκε συχνότερα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη παρά σε αυτούς που δεν νοσούσαν από την πάθηση αυτή (11% έναντι 3%, P = 0,022).

Συμπερασματικά, η μελέτη απέδειξε ότι οι Έλληνες ασθενείς με CHB που θεραπεύονται προσωρινά με ΝΑ, σχεδόν αποκλειστικά με ETV ή TDF, είναι συχνά άνω των 60 ετών, έχουν αρκετές συννοσηρότητες και συνεπώς απαιτούν πιο προσεκτική αντιμετώπιση.

Abstract

Background: Long-term monotherapy with nucleos(t)ide analogs (NAs) represents the treatment option for the majority of patients with chronic hepatitis B (CHB), an aging population with a greater likelihood of comorbidities. We assessed the prevalence of concurrent non-hepatic diseases and the safety monitoring in a large cohort of CHB patients receiving NAs and their potential impact on disease outcomes.

Methods: We included 500 consecutive CHB patients from 5 major tertiary Greek centers, under long-term therapy with an NA. Epidemiological/clinical characteristics and data on concomitant disease, drug use and investigations ordered were collected.

Results: The mean age was 58 years and 66% were male. Most patients were receiving tenofovir disoproxil fumarate (TDF, 60%) or entecavir (ETV, 37%) monotherapy. Decompensated cirrhosis at baseline was present in 10%, while hepatocellular carcinoma (HCC) under therapy developed in 21 patients. The median duration of total NA therapy was 56 and of latest therapy 42 months. The most common (prevalence >10%) comorbidities were hypertension (28%), non-HCC cancer(s) (12%), and diabetes (11%). Patients with a longer duration of latest therapy (≥4 vs. <4 years) were older (mean age: 58 vs. 56 years, P=0.004), had more frequent history of prior use of NA(s) (53% vs. 35%, P<0.001), and less frequent liver decompensation (5% vs. 13%, P=0.008) and non-HCC cancers (8% vs. 15%, P=0.020). HCC developed more frequently in patients with than in those without diabetes (11% vs. 3%, P=0.022).

Conclusion: Greek CHB patients currently treated with NAs, almost exclusively ETV or TDF, are often older than 60 years, have several comorbidities, and thus require careful management.

Μακροπρόθεσμη κλινική έκβαση ασθενών με HBeAg-αρνητική χρόνιας ηπατίτιδας Β που διέκοψαν τα πυρηνικά νουκλεοσιδικά ανάλογα

Μανωλακόπουλος Σ.^{1 2}, Κρανιδιώτη Χ.¹, Κουρίκου Α.¹, Deutsch M.M.¹, Τριάντος Χ.³, Τσολιάς Χ.³, Μάνεσης Ε.⁴, Μάθου Ν.⁵, Αλεξοπούλου Α.¹, Χατζηγιάννη Α.¹, Παπαθεοδωρίδης Γ.²

• Β΄ Παθολογική Κλνική, Τμήμα Γαστρεντερολογίας- Ηπατολογίας, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Ιπποκράτειο»
• Γαστρεντερολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Λαϊκό»
• Παθολογική Κλινική, Τμήμα Γαστρεντερολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών
• Ηπατολογικό Τμήμα, Ευρωκλινική Αθηνών
• Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο «Κωνσταντοπούλειο» Αθηνών

Long-term clinical outcome of HBeAg-negative chronic hepatitis B patients who discontinued nucleos(t)ide analogues

      Δημοσιεύθηκε στο Liver International, Δεκέμβριος 2020, DOI: 10.1111/liv.14654, Ιανουάριος 2021

Eισαγωγή: Η διακοπή των πυρηνικών νουκλεοσιδικών αναλόγων (NA) παραμένει ένα αμφιλεγόμενο ζήτημα στη διαχείριση της HBeAg-αρνητικής χρόνιας ηπατίτιδας Β (CHB). Αυτή η μελέτη αποσκοπεί στην αντιμετώπιση του αποτελέσματος ασθενών με HBeAg-αρνητική CHB που διέκοψαν τη θεραπεία με NA.

Μέθοδοι: Η προοπτική αυτή μελέτη περιελάμβανε 57 μη-κιρρωτικούς ασθενείς, Καυκάσιας φυλής, με HBeAg-αρνητική CHB που διέκοψαν τη θεραπεία με NA μετά από ενδιάμεση ιϊκή ύφεση 6 ετών. Όλοι οι ασθενείς υποβάλλονταν σε τακτικές αιματολογικές εξετάσεις. Η ιολογική υποτροπή ορίστηκε ως HBV DNA> 2000 IU/mL ή> 20 000 IU/mL και η βιοχημική υποτροπή ως ALT> ULN (40 IU/mL) ή> 2xULN. Όλοι οι ασθενείς με προκαθορισμένα κριτήρια επαναθεραπείας, ξεκίνησαν εκ νέου τη θεραπεία με το entecavir ή το tenofovir.

Αποτελέσματα: Από τους 57 ασθενείς, οι 29 παρέμειναν χωρίς θεραπεία μετά από ενδιάμεση παρακολούθηση 65 μηνών (εύρος: 36-87) μετά τη διακοπή της θεραπείας. Στους 3, 6, 12, 24, 36 και 48 μήνες, τα σωρευτικά ποσοστά επανάληψης της θεραπείας ήταν 16%, 20%, 32%, 35%, 46% και 50%, ενώ το ποσοστό των ασθενών με HBV DNA <2000 IU/mL και ALT <ULN ήταν 73%, 60%, 52%, 52%, 47%και 37% αντίστοιχα.

Όλοι οι ασθενείς είχαν ιολογική και βιοχημική απόκριση μετά την επανέναρξη της θεραπείας. Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε ηπατική ανεπάρκεια, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα ή οδηγήθηκε στο θάνατο. Τα σωρευτικά ποσοστά απώλειας HBsAg ήταν 2%, 4%, 7%, 10%και 20% στους 3, 6, 12, 24 και 36 μήνες. Τα επίπεδα HBsAg <100 IU/mL στο τέλος της θεραπείας με NA θα μπορούσαν να προβλέψουν απώλεια HBsAg (P = .001).

Συμπεράσματα: H μελέτη  υποστηρίζει ότι η θεραπεία με NA μπορεί να διακοπεί με ασφάλεια σε μη κιρρωτικούς ασθενείς με HBeAg-αρνητική ηπατίτιδα Β. Κατά τη διάρκεια της μέσης παρακολούθησης άνω των 5 ετών, οι μισοί ασθενείς παρέμειναν χωρίς επανέναρξη της θεραπείας, με ένα σημαντικό ποσοστό εξ αυτών να επιτυγχάνει λειτουργική θεραπεία.

Abstract

Background & aims: Discontinuation of nucleos(t)ide analogues (NA) remains a debatable issue in HBeAg-negative chronic hepatitis B (CHB). This study aimed to address the outcome of HBeAg-negative CHB patients who discontinued NA therapy.

Methods: This prospective study included 57 non-cirrhotic HBeAg-negative Caucasian CHB patients who discontinued NA therapy after median virological remission of 6 years. All patients had regular blood tests. Virological relapse was defined as HBV DNA > 2000 IU/mL or >20 000 IU/mL and biochemical relapse as ALT > ULN (40 IU/mL) or >2xULN. All patients with retreatment predefined criteria restarted entecavir or tenofovir.

Results: Of the 57 patients, 29 remained without retreatment after median follow-up of 65 months (range: 36-87) following treatment discontinuation. At 3, 6, 12, 24, 36 and 48 months, cumulative rates of retreatment were 16%, 20%, 32%, 35%, 46% and 50%, while the proportion of patients with HBV DNA < 2000 IU/mL and ALT < ULN were 73%, 60%, 52%, 52%, 47% and 37% respectively. All patients had virological and biochemical response after retreatment. No patient developed liver failure, hepatocellular carcinoma or death. Cumulative rates of HBsAg loss were 2%, 4%, 7%, 10% and 20% at 3, 6, 12, 24 and 36 months. HBsAg levels < 100 IU/mL at the end of NA treatment could predict HBsAg loss (P = .001).

Conclusions: Our study supports that NA therapy can be safely stopped in non-cirrhotic patients with HBeAg-negative CHB. Over a median follow-up of more than 5 years, half of the patients remained without retreatment with a substantial proportion of them achieving functional cure.

Νέα επιδημιολογικά στοιχεία για την Ηπατίτιδα D

Βλαχογιαννάκος Ι.¹, Παπαθεοδωρίδης Γ.¹

1. Γαστρεντερολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Λαϊκό»

New epidemiology of hepatitis delta

Δημοσιεύθηκε στο Liver International, Φεβρουάριος 2020; DOI: 10.1111/liv.14357

Ο ιός της ηπατίτιδας D (HDV) είναι ένας «ελλειμματικός» παθογόνος παράγοντας που χρειάζεται την παρουσία του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) για την μόλυνση του οργανισμού. Η συνλοίμωξη των θετικών ατόμων με HBsAg με HDV συνδέεται συνήθως με ταχύτερη εξέλιξη σε ηπατική κίρρωση, με υψηλότερη συχνότητα ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC) και με αυξημένη θνησιμότητα. Οι αρχικές μελέτες έδειξαν ότι περίπου το 5% των χρόνιων φορέων του HBV παγκοσμίως (15-20 εκατομμύρια) ήταν επίσης μολυσμένοι από τον HDV. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν ότι ο επιπολασμός του HDV είναι τουλάχιστον δύο έως τρεις φορές υψηλότερος από τις προηγούμενες εκτιμήσεις. Οι βελτιωμένες διαγνωστικές τεχνικές δείχνουν ότι η μόλυνση από τον HDV παραμένει ενδημική σε ορισμένες περιοχές του κόσμου. Οι χρήστες ενέσιμων ναρκωτικών ουσιών, τα άτομα με σεξουαλική συμπεριφορά υψηλού κινδύνου και οι ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) αντιπροσωπεύουν το μεγαλύτερο ποσοστό νοσούντων από την εν λόγω ηπατίτιδα στον Δυτικό Κόσμο. Αν και το βάρος της μόλυνσης από τον HDV μειώθηκε σημαντικά στην Ευρώπη στη δεκαετία του ’90, δεν υπήρξε περαιτέρω μείωσή της την τελευταία δεκαετία, πιθανώς λόγω της μετανάστευσης πληθυσμών από ενδημικές χώρες με HDV. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι μέχρι να υπάρξουν νέες και πιο αποτελεσματικές θεραπείες, τα μέτρα δημόσιας υγείας θα πρέπει να ενισχυθούν με την αύξηση των προφυλακτικών προγραμμάτων εμβολιασμού κατά του HBV, με την πρόληψη της μετάδοσης του ιού μεταξύ των παρεντερικών χρηστών ναρκωτικών, καθώς και με την εφαρμογή καθολικού ελέγχου για τον HDV όλων των ατόμων που έχουν μολυνθεί από τον HBV.

Abstract

Hepatitis D virus (HDV) is a defective pathogen that needs hepatitis B virus (HBV) for infection. Co-infection of HBsAg-positive individuals with HDV is commonly associated with a more rapid progression to cirrhosis, a higher incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) and increased mortality. Initial studies have shown that about 5% of chronic HBV carriers worldwide (15-20 millions) were also infected with HDV. However, recent studies suggest that the prevalence of HDV is at least two- to three-fold higher than previous estimations. Improved diagnostic techniques have shown that HDV infection remains endemic in certain areas of the world. Injection drug users, individuals with high-risk sexual behaviour and patients co-infected with human immunodeficiency virus (HIV) represent the major reservoir of the disease in the Western world. Although the burden of HDV infection significantly decreased in Europe in the nineties, there has been no further decrease in the last decade, probably because of migration from HDV endemic countries. Until new and more effective therapies are available, public health measures should be reinforced by increasing prophylactic HBV vaccination programs, preventing transmission of the virus among parenteral drug users and implementing universal HDV screening of all HBV-infected individuals.

Εξωκυττάριες παγίδες ουδετερόφιλων εμπλουτισμένες με συμπλήρωμα και ιστικούς παράγοντες είναι οι οδηγοί- κλειδί στην ανοσοθρόμβωση την COVID-19

Σκένδρος Π.^{1 2}, Μήτσιος Α.², Χρυσανθοπούλου Α.², Μαστέλλος Δ.³, Μεταλλίδης Σ.⁴,  Ραφαηλίδης Π.⁵, Ντινοπούλου Μ.², Σερταρίδου Ε.⁶, Τσιρωνίδου Β.², Τσιγάλου Χ.⁷, Τεκτονίδου Μ.⁸, Κωνσταντινίδης Θ.², Παπαγόρας Χ.^{1 2}, Μητρούλης Ι.^{1 2}, Γερμανίδης Γ.⁴, Λαμπρίδης Ι.⁹, Ρίτης Κ.^{1 2}

1. Α΄ Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης
2. Εργαστήριο Μοριακής Αιματολογίας, Ιατρική Σχολή, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης
3. Εθνικό Κέντρο Ερευνών «Δημόκριτος» Αθήνα
4. Α΄ Παθολογική Κλινική, ΑΧΕΠΑ, Ιατρική Σχολή ΑΠΘ
5. Β΄ Παθολογική Κλινική, Ιατρική σχολή ΔΠΘ
6. ΜΕΘ, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης
7. Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή ΑΠΘ
8. Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ
9. Τμήμα Παθολογικής Ανατομικής και Εργαστηριακής Ιατρικής, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, Η.Π.Α.

Complement and tissue factor-enriched neutrophil extracellular traps are key drivers in COVID-19 immunothrombosis

Δημοσιεύθηκε στο The Journal of Clinical Investigation, Αύγουστος, 2020  DOI: 10.1172/JCI141374

      Περίληψη άρθρου

Τα αναδυόμενα δεδομένα της έρευνας δείχνουν ότι το συμπλήρωμα και τα ουδετερόφιλα συμβάλλουν στη μη προσαρμοστική ανοσοαπόκριση που τροφοδοτεί την υπερφλεγμονή και τη θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, αυξάνοντας έτσι τη θνησιμότητα από την COVID-19. Στην παρούσα δημοσίευση διερευνήθηκε ο τρόπος αλληλεπίδρασης του συμπληρώματος με τις εξωκυττάριες παγίδες άξονα αιμοπεταλίων- ουδετερόφιλων (ΝΕΤ)-θρομβίνης, χρησιμοποιώντας  δείγματα COVID-19,μελέτες αναστολής βάσει κυττάρων και συγκαλλιέργειες ΝΕΤ και ανθρωπίνων ενδοθηλιακών κυττάρων αορτής (HAEC). Στους ασθενείς ανιχνεύθηκαν αυξημένα επίπεδα NETs στο πλάσμα, υψηλή δραστηριότητα ιστικού παράγοντα (TF) και sC5b-9. Τα ουδετερόφιλα των ασθενών έδωσαν υψηλή έκφραση του TF και απελευθέρωσαν ΝΕΤ που φέρουν ενεργό τον TF. Η θεραπεία των ελεγχόμενων ουδετερόφιλων για την COVID-19 σε πλάσμα πλούσιο σε αιμοπετάλια δημιούργησε εξωκυττάριες παγίδες αιμοπεταλίων-ουδετερόφιλων (ΝΕΤ) ανθεκτικά στον TF, τα οποία προκάλεσαν θρομβωτική δραστηριότητα των HAEC. Η αναστολή θρομβίνης ή των ΝΕΤ ή ο αποκλεισμός των C5aR1 προκάλεσε εξασθένηση στην διαμεσολαβούμενη από τα αιμοπετάλια και οδηγούμενη από τη ΝΕΤ θρομβογένεση. Ο ορός για την COVID-19 προκάλεσε in vitro ενεργοποίηση του συμπληρώματος, αποτελούμενος από υψηλή δραστηριότητα του συμπληρώματος σε κλινικά δείγματα. Η αναστολή του συμπληρώματος C3 με την Cp40 διέκοψε την έκφραση του TF στα ουδετερόφιλα. Συμπερασματικά, η δημοσίευση αυτή παρέχει μια μηχανιστική βάση για τον κεντρικό ρόλο του συμπληρώματος και των ΝΕΤ στην διαδικασία ανοσοθρόμβωσης την COVID-19. Τέλος, αυτή η μελέτη υποστηρίζει στρατηγικές κατά του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου του κορωνοϊού 2 οι οποίες εκμεταλλεύονται το συμπλήρωμα ή την αναστολή της ΝΕΤ.

Abstract

Emerging data indicate that complement and neutrophils contribute to the maladaptive immune response that fuels hyperinflammation and thrombotic microangiopathy, thereby increasing coronavirus 2019 (COVID-19) mortality. Here, we investigated how complement interacts with the platelet/neutrophil extracellular traps (NETs)/thrombin axis, using COVID-19 specimens, cell-based inhibition studies, and NET/human aortic endothelial cell (HAEC) cocultures. Increased plasma levels of NETs, tissue factor (TF) activity, and sC5b-9 were detected in patients. Neutrophils of patients yielded high TF expression and released NETs carrying active TF. Treatment of control neutrophils with COVID-19 platelet-rich plasma generated TF-bearing NETs that induced thrombotic activity of HAECs. Thrombin or NETosis inhibition or C5aR1 blockade attenuated platelet-mediated NET-driven thrombogenicity. COVID-19 serum induced complement activation in vitro, consistent with high complement activity in clinical samples. Complement C3 inhibition with compstatin Cp40 disrupted TF expression in neutrophils. In conclusion, we provide a mechanistic basis for a pivotal role of complement and NETs in COVID-19 immunothrombosis. This study supports strategies against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 that exploit complement or NETosis inhibition.

Ενδοηπατική υποτροπή ηπατοκυτταρικού καρκινώματος μετά από εκτομή: Βραχεία Δημοσίευση

Ταμπάκη Μ.¹, Παπαθεοδωρίδης Γ.Β. ¹, Χολόγκιτας Ε.²

1. Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Λαϊκό»
2. Α΄ Παθολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Λαϊκό»

Intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after resection: an update

Δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Clinical Journal of Gastroenterology, Ιούνιος 2021; DOI: 10.1007/s12328-021-01394-7

    Περίληψη άρθρου

Σύμφωνα με το άρθρο, η υποτροπή του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος εμφανίζεται στο 40-70% των ασθενών μετά από ηπατική εκτομή. Παρά την υψηλή συχνότητα υποτροπής του ηπατοκυτταρικού καρκίνου, δεν υπάρχει καθορισμένη καθοδήγηση για τη διαχείριση τέτοιων περιπτώσεων. Η αξιολόγηση των προγνωστικών παραγόντων που υποδηλώνουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής μετά από χειρουργική επέμβαση, όπως ο αριθμός και το μέγεθος του όγκου και η παρουσία μικροαγγειακής διήθησης, μπορεί να καθοδηγήσει τη θεραπευτική στρατηγική και να επισημάνει ποιοι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται πιο αυστηρά. Επιπρόσθετα, η χορήγηση επικουρικής θεραπείας ή η εξ’αρχής μεταμόσχευση ήπατος σε επιλεγμένους ασθενείς με χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου θα μπορούσε να έχει σημαντικό αντίκτυπο στην πρόληψη της υποτροπής και στη συνολική επιβίωση. Μόλις επανεμφανιστεί υποτροπή στο υπόλοιπο τμήμα του ηπατικού παρεγχύματος, οι διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν την εκ νέου εκτομή, τη μεταμόσχευση ήπατος και τοπικές θεραπείες, αν και η θεραπευτική επιλογή είναι συχνά προκλητική και θα πρέπει να βασίζεται στα χαρακτηριστικά του υποτροπιάζοντος όγκου, στο προφίλ του ασθενούς και πόσο μάλλον στον χρόνο υποτροπής. Οι επιθετικές συνδυαστικές θεραπείες συχνά απαιτούνται σε δύσκολες περιπτώσεις πρώιμης υποτροπής. Τα αποτελέσματα των παραπάνω θεραπευτικών στρατηγικών αναθεωρούνται και συγκρίνονται προκειμένου να καθοριστεί η βέλτιστη διαχείριση ασθενών με υποτροπιάζοντα ηπατοκυτταρικό καρκίνο μετά την εκτομή ήπατος.

Abstract

Hepatocellular carcinoma recurrence occurs in 40-70% of patients after hepatic resection. Despite the high frequency of hepatocellular cancer relapse, there is no established guidance for the management of such cases. The evaluation of prognostic factors that indicate a high risk of recurrence after surgery such as the tumor number and size and the presence of microvascular invasion may guide the therapeutic strategy and point out which patients should be strictly monitored. Additionally, the administration of adjuvant treatment or ab initio liver transplantation in selected patients with high-risk characteristics could have a significant impact on the prevention of relapse and overall survival. Once the recurrence has occurred in the liver remnant, the available therapeutic options include re-resection, salvage liver transplantation and locoregional treatments, although the therapeutic choice is often challenging and should be based on the characteristics of the recurrent tumor, the patient profile and most importantly the timing of relapse. Aggressive combination treatments are often required in challenging cases of early relapse. The results of the above treatment strategies are reviewed and compared to determine the optimal management of patients with recurrent hepatocellular cancer following liver resection.