ΙΑΤΡΙΚΟ ΒΗΜΑ 2024 – ΕΥΡΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ : Τρέχουσες και Βέλτιστες Πρακτικές
στην Παρακολούθηση του Παιδικού Άσθµατος Παγκοσµίως

ΝΙΚΟΛΑΟΣ Γ. ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ MD, PhD, FRCP, FAAAAI, FEAACI και PeARL Think Tank* Μονάδα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, Β’ΠΠΚ, Ε.Κ. Πανεπιστήµιο Αθηνών,
Division of Immunology, Immunity to Infection and Respiratory Medicine, Faculty or Biology, Medicine and Health, The University of Manchester, Manchester, UK.

ΙΑΤΡΙΚΟ ΒΗΜΑ 2024 – ΕΥΡΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ : Η επίδραση της ανάπτυξης και της
επιφάνειας του σώµατος στην καρδιοαναπνευστική δοκιµασία άσκησης: Μελέτη σειράς σε προέφηβες αθλήτριες κολύµβησης ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΣΤΑΥΡΟΥ, ΕΛΕΝΗ ΚΑΡΕΤΣΗ, ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΓΟΥΡΓΟΥΛΙΑΝΗΣ

ΙΑΤΡΙΚΟ ΒΗΜΑ 2024 – ΕΥΡΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ : Αυτοδειγµατοληψία µε βάση τον HPV στον έλεγχο του καρκίνου του τραχήλου της µήτρας: Μια επικαιροποιηµένη ανασκόπηση των τρεχόντων στοιχείων στη βιβλιογραφία
NΙΚΟΛΕΤΤΑ ΔΑΠΟΝΤΕ , ΓΙΩΡΓΟΣ ΒΑΛΑΣΟΥΛΗΣ, ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΙΧΑΗΛ , ΙΟΥΛΙΑ ΜΑΓΑΛΙΟΥ, ΑΘΗΝΑ – ΙΩΑΝΝΑ ΔΑΠΟΝΤΕ, ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΓΚΑΡΑΣ, ΙΩΑΝΝΑ ΓΡΙΒΕΑ, ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Π. ΜΠΟΓΔΑΝΟΣ, ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ ΔΑΠΟΝΤΕ

ΙΑΤΡΙΚΟ ΒΗΜΑ 2024 – ΕΥΡΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ : Η ενδοθηλιοπάθεια στην οξεία φάση της νόσου COVID-19 και στο σύνδροµο long COVID ΧΡΥΣΗ ΚΕΣΚΙΝΙΔΟΥ, ΧΑΡΙΚΛΕΙΑ ΒΡΕΤΤΟΥ, ΙΩΑΝΝΑ ΔΗMΟΠΟΥΛΟΥ, ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ ΚΟΤΑΝΙΔΟΥ, ΣΤΥΛΙΑΝΟΣ ΟΡΦΑΝΟΣ, ΑΛΙΚΗ-ΓΕΩΡΓΙΑ ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ

ΙΑΤΡΙΚΟ ΒΗΜΑ 2024 – ΕΥΡΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ : Ο Αινιγµατικός Χαρακτήρας των
Αδενοειδών Εκβλαστήσεων και των Αµυγδαλών
ΠΗΝΕΛΟΠΗ ΣΑMΑΡΑ, ΜΙΧΑΗΛ ΑΘΑΝΑΣΟΠΟΥΛΟΣ, ΙΩΑΝΝΗΣ ΑΘΑΝΑΣΟΠΟΥΛΟΣ

ΙΑΤΡΙΚΟ ΒΗΜΑ 2024 – ΕΥΡΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ : – Κετογονική δίαιτα και σακχαρώδης
διαβήτης – ΣΤΑΥΡΟΥΛΑ ΒΕΝΕΤΗ, ΜΑΡΙΑ Γ. ΓΡΑMMΑΤΙΚΟΠΟΥΛΟΥ, ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΚΙΝΤΙΡΑΚΗ, ΓΕΣΘΗMΑΝΗ ΜΗΝΤΖΙΩΡΗ,
ΔΗMΗΤΡΙΟΣ Γ. ΓΟΥΛΗΣ

ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Ν. ΦΟΥΝΤΟΥΛΑΚΗΣ¹ , ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΕΞΑΔΑΚΤΥΛΟΣ², ΚΥΡΙΑΚΟΣ ΑΝΑΣΤΑΣΙΑΔΗΣ³, ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΠΑΠΑΪΩΑΝΝΟΥ⁴,AFZAL JAVED⁵

¹Καθηγητής Ψυχιατρικής, Γ΄ Ψυχιατρική Κλινική, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο  Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

²Πλαστικός Χειρουργός, Πρόεδρος Πανελλήνιου Ιατρικού Συλλόγου

³Καθηγητής Καρδιοχειρουργικής, Πρόεδρος Ιατρικής Σχολής Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

⁴Καθηγητής Κτηνιατρικής, Πρύτανης Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

⁵Εκλεγμένος Πρόεδρος της Παγκόσμιας Ψυχιατρικής Εταιρίας και Επίτιμος Αναπληρωτής Καθηγητής, στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Warwick, Ηνωμένο Βασίλειο, και Πρόεδρος του Κέντρου Ψυχιατρικής Έρευνας του Πακιστάν, Fountain House, Λαχόρη Πακιστάν

The international initiatives of the collaboration between the Aristotle University of Thessaloniki School of Medicine, the Panhellenic Medical Association and the World Psychiatric Association, concerning mental health during the COVID-19 outbreak

Δημοσιεύτηκε στο PSYCHIATRIKI – Quarterly Journal of the Hellenic Psychiatric Association, Volume 31, Issue 4, doi:10.22365/jpsych.2020.314.289

Κατά τη διάρκεια της πανδημίας της νόσου του κορονοϊού το 2019 (COVID-19), όλες οι ευρωπαϊκές χώρες επλήγησαν, αλλά τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν ετερογενή, με ορισμένες χώρες να πλήττονται πολύ σκληρά, ενώ άλλες, συμπεριλαμβανομένης και της Ελλάδας, είχαν πολύ χαμηλότερο ποσοστό θανάτων. Η υπερταχεία εφαρμογή μέτρων ήταν πιθανώς ο λόγος αυτής της εξαιρετικής επιτυχίας (1).

H επιδημία αυτή αναμένεται να πυροδοτήσει συναισθήματα φόβου, ανησυχίας και άγχους, ως αντίδρασεις σε μια ακραία απειλή προς την κοινότητα και το άτομο. Επιπλέον, οι αλλαγές στην κοινωνική συμπεριφορά, καθώς και στις συνθήκες εργασίας, τις καθημερινές συνήθειες και τη ρουτίνα, αναμένονται να προκαλέσουν περαιτέρω άγχος, ειδικά με την προοπτική μιας επικείμενης οικονομικής κρίσης και πιθανής ανεργίας. Στην Ελλάδα, όπου ο εγκλεισμός (lockdown, συχνά χρησιμοποιέιται και ο αδόκιμος όρος «καραντίνα») ήταν εξαιρετικά επιτυχής όσον αφορά τον περιορισμό της επιδημίας, κυριάρχησαν επίσης ανησυχίες σχετικά με τις πιθανές δυσμενείς επιπτώσεις στην ψυχική υγεία.

Κατά τη διάρκεια της επιδημίας COVID-19 αναπτύχθηκε μια συνεργασία για την ψυχική υγεία μεταξύ της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου, του Πανελλήνιου Ιατρικού Συλλόγου και της Παγκόσμιας Ψυχιατρικής Εταιρίας. Δύο μεγάλες πολυεθνικές μελέτες ξεκίνησαν, μία για τον γενικό πληθυσμό και μία για φοιτητές πανεπιστημίου.

Η ψυχική υγεία των φοιτητών είναι ένας τομέας ιδιαίτερου ενδιαφέροντος, τόσο λόγω της ευαλωτότητας αυτής της ηλικιακής ομάδας όσο και επειδή οποιαδήποτε διατάραξη των σπουδών έχει σημαντικές μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στη ζωή των ατόμων, και αυτό μπορεί να προκαλέσει συναισθήματα φόβου, ανησυχίας και άγχους. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του ελληνικού βραχίονα της μελέτης για τους φοιτητές, κατά τη διάρκεια του εγκλεισμού, τα δύο-τρίτα των φοιτητών ανέφεραν τουλάχιστον «πολύ» αύξηση στο άγχος, το ένα τρίτο στα συναισθήματα κατάθλιψης και το 2,59% σε σχεση με αυτοκτονικές σκέψεις. Υπήρξε επίσης επιδείνωση της ποιότητας ζωής και διαταραχή σε θέματα τρόπου ζωής. Μείζων κατάθλιψη ήταν παρούσα στο 12,43%, με ένα επιπλέον 13,46% να αντιμετωπίζει σοβαρή δυσφορία. Η πίστη σε θεωρίες συνωμοσίας απολάμβανε ευρεία αποδοχή που κυμαινόταν μεταξύ 20-68%, με φοιτητές Νομικής, Φιλολογίας, Παιδαγωγικής, Πολιτικών Επιστημών και άλλων σχετικών σπουδών, να εμφανίζουν τα υψηλότερα ποσοστά αποδοχής. Το γυναικείο φύλο και η κατάθλιψη/δυσφορία, και τα δυο ανεξάρτητα αλλά και σε αλληλεπίδραση, σχετίζονταν με υψηλότερα ποσοστά τέτοιων πεποιθήσεων (2, 3).

Τα αποτελέσματα του ελληνικού βραχίονα της μελέτης για το γενικό πληθυσμό έδειξαν ότι κατά τη διάρκεια του εγκλεισμού, η κλινική κατάθλιψη υπήρχε στο 9,31%, με ένα επιπλέον 8,5% να αντιμετωπίζει σοβαρή δυσφορία. Αυξημένo άγχος και συναισθήματα κατάθλιψης (συμπεριλαμβανομένων και των υποκλινικών περιπτώσεων) υπήρχαν σε περισσότερο από το 40% του πληθυσμού. Σε άτομα με προηγούμενο ιστορικό κατάθλιψης, το 23,31% εμφάνισε κατάθλιψη έναντι του 8,96% των περιπτώσεων χωρίς προηγούμενο ιστορικό, που βίωναν το πρώτο τους καταθλιπτικό επεισόδιο. Τα οικογενειακά δυναμικά έδειξαν ότι οι λιγότερες συγκρούσεις και η καλύτερη ποιότητα σχέσεων παραδόξως σχετιζόταν με υψηλότερο άγχος και συναισθήματα κατάθλιψης, υψηλότερα ποσοστά κατάθλιψης και δυσφορίας, και υψηλότερα ποσοστά αυτοκτονικών σκέψεων. Τελικά,  οι πνευματικές και θρησκευτικές προσκολήσεις θα μπορούσαν να προστατεύσουν το άτομο από τις αναδυόμενες αυτοκτονικές σκέψεις. Καθώς η συσχέτιση δεν υποννοεί και αιτιότητα, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι θεωρίες συνωμοσίας θα μπορούσαν  να είναι είτε η αιτία της κατάθλιψης, ή, αντίθετα, ένας μηχανισμός αντιμετώπισης της ανάπτυξης κατάθλιψης. Λαμβάνοντας υπόψην ότι και στο οικογενειακό περιβάλλον η έκφραση θυμού φάνηκε να είναι προστατευτικός παράγοντας, η πιο πιθανή εξήγηση θα μπορούσε να είναι ότι η πίστη σε θεωρίες συνωμοσίας είναι ένας μηχανισμός αντιμετώπισης και «προστασίας» κατά της εμφάνισης της κατάθλιψης.

Αυτές οι μελέτες ήταν από τις πρώτες που δημοσιεύθηκαν, πήγαν βαθύτερα όσον αφορά τη συλλογή δεδομένων και οδήγησαν ακόμη και στη δημιουργία ενός μοντέλου διακριτών σταδίων για την ανάπτυξη ψυχικών διαταραχών κατά τη διάρκεια του εγκλεισμού. Η ανάλυση των διεθνών δεδομένων θα δώσει πιθανότατα περαιτέρω πληροφορίες για την συχνότητα των ψυχικών διαταραχών και των παγκόσμια κοινών αλλά και πολιτισμικά εξειδικευμένων μοντέλων και παραγόντων που αφορούν την ανάπτυξή τους. Κατά τη στιγμή που το άρθρο αυτό ήταν υπό δημοσίευση, συμμετείχαν περισσότερες από 40 χώρες που αντιπροσωπεύουν περισσότερα από τα δύο-τρίτα του πληθυσμού της γης και είχαν συγκεντρωθεί ήδη περισσότερες από 45.000 απαντήσεις.

References

1. Fountoulakis KN, Fountoulakis NK, Koupidis SA, Prezerakos PE. Factors determining different death rates because of the COVID-19 outbreak among countries. Journal of public health (Oxford, England). 2020.

2. Patsali ME, Mousa DV, Papadopoulou EVK, Papadopoulou KKK, Kaparounaki CK, Diakogiannis I, et al. University students’ changes in mental health status and determinants of behavior during the COVID-19 lockdown in Greece. Psychiatry Res. 2020; 292: 113298.

3. Kaparounaki CK, Patsali ME, Mousa DV, Papadopoulou EVK, Papadopoulou KKK, Fountoulakis KN. University students’ mental health amidst the COVID-19 quarantine in Greece. Psychiatry Res. 2020; 290: 113111.

ΙΩΑΝΝΗΣ Π. ΤΡΟΥΓΚΑΚΟΣ, PHD1, ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΤΕΡΠΟΣ, MD2,

ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ-ΜΕΛΕΤΙΟΣ ΔΗΜΟΠΟΥΛΟΣ, MD2

¹ Τομέας Βιολογίας Κυττάρου και Βιοφυσικής, Τμήμα Βιολογίας, ΕΚΠΑ

² Θεραπευτική Κλινική, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ

Comparative kinetics of SARS-CoV-2 anti-spike protein RBD IgGs and neutralizing antibodies in convalescent and naïve recipients of the BNT162b2 mRNA vaccine versus COVID-19 patients

Δημοσιεύτηκε στο: BMC Medicine 19, Article number: 208 (2021) doi : 10.1186/s12916-021-02090-6

Η νόσος COVID-19 η οποία σχετίζεται με μόλυνση από τον κορωνοϊό SARS-CoV-2 έχει προκαλέσει μέχρι τις αρχές Μαρτίου 2022, πάνω από 440 εκατομμύρια γνωστές μολύνσεις και σχεδόν 6 εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως. Αν και η πλειονότητα των μολύνσεων αφορά σε σχετικά ήπια (ή καθόλου) συμπτώματα, κάποιοι φορείς, κυρίως προχωρημένης ηλικίας ή με υποκείμενα νοσήματα, θα αναπτύξουν βαριά νόσο COVID-19 λόγω (μεταξύ άλλων) οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας (acute respiratory distress syndrome, ARDS), η οποία μπορεί να προκαλέσει συστημική κατάρρευση και τελικά θάνατο [1]. Δεδομένης της αυξημένης θνητότητας, η πανδημία COVID-19 προκάλεσε μια άνευ προηγούμενου κινητοποίηση της παγκόσμιας ερευνητικής κοινότητας η οποία κατέστησε δυνατή τόσο την κατανόηση της μοριακής-κυτταρικής βιολογίας της ιϊκής λοίμωξης και παθολογίας όσο και της ανάπτυξης κάποιων υποσχόμενων θεραπευτικών προσεγγίσεων αλλά και προφυλακτικών εμβολίων [2-5]. Ειδικότερα, όσον αφορά στη διαδικασία μόλυνσης είναι πλέον γνωστό ότι ο ιός SARS-CoV-2 μολύνει τα ανθρώπινα κύτταρα μέσω πρόσδεσης της ιϊκής πρωτεΐνης ακίδας (spike protein) και ειδικότερα του ακραίου της τμήματος (receptor binding domain – RBD) σε μια επιφανειακή μεταλλοπρωτεάση των ανθρωπίνων κυττάρων που ονομάζεται μετατρεπτικό ένζυμο-2 της αγγειοτενσίνης (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2) [6].

Στα πλαίσια της παρούσας μελέτης [7] αναλύθηκε η ανάπτυξη χυμικής όσο και κυτταρικής ανοσίας μετά από εμβολιασμό με το BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) mRNA εμβόλιο σε σύγκριση και με ασθενείς COVID-19. Ειδικότερα μετρήθηκαν οι τίτλοι ολικών IgGs κατά της ακίδας-RBD (anti-S-RBD) και εξουδετερωτικών αντισωμάτων (NAbs) σε εμβολιασμένους δότες (n = 250) ένα μήνα μετά τη 2η δόση. Επίσης μετρήθηκαν οι τίτλοι αντισωμάτων και η παρουσία Τ κυττάρων ειδικών για την πρωτεΐνη ακίδα του ιού πέντε μήνες μετά τη 2η δόση (n=21), καθώς οι αντισωματικές απαντήσεις anti-S-RBD και NAbs σε ασθενείς COVID-19 με ήπια ή βαριά νόσο (n=60) ή μετά την ανάρρωση από COVID-19 (n =34).

Τα ευρήματα μας δεικνύουν ότι η 1η δόση του εμβολίου ενεργοποιεί ισχυρή και σύντομη ανοσο-απάντηση (anti-spike-RBD IgGs, NAbs) σε υγιείς λήπτες του εμβολίου που είχαν προηγουμένως μολυνθεί με τον κορωνοϊό, ενώ στους λήπτες που δεν είχαν εκτεθεί στον κορωνοϊό (προηγούμενη νόσηση) απαιτούνται και οι δύο δόσεις εμβολιασμού προκειμένου να αναπτυχθούν υψηλοί τίτλοι προστατευτικών αντισωμάτων. Επιπλέον αναλύσεις πέντε μήνες μετά τη 2η δόση έδειξαν τη διατήρηση υψηλών τίτλων anti-spike-RBD IgGs και NAbs αντισωμάτων καθώς και την παρουσία ειδικών κλώνων Τ κυττάρων (κυτταρική ανοσία) έναντι της πρωτεΐνης ακίδας σε εμβολιασμένα άτομα. Αξίζει να σημειωθεί ότι ένα ποσοστό θετικών σε PCR για μόλυνση από SARS-CoV-2 δεν φαίνεται να είχαν αναπτύξει αντισωματικές απαντήσεις πιθανότατα λόγω ισχυρού εγγενούς ανοσοποιητικού συστήματος. Επίσης στα πλαίσια των ευρημάτων της παρούσας μελέτης προτάθηκε ότι η 2η δόση θα μπορούσε ενδεχομένως να χορηγηθεί σε χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 3 εβδομάδων χωρίς να μειωθεί η αποτελεσματικότητα. Η συγκεκριμένη προσέγγιση επιβεβαιώθηκε και από πρόσφατες μελέτες ερευνητών από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, Ηνωμένο Βασίλειο [8]. Σε παράλληλες αναλύσεις (μη εμβολιασμένων) ασθενών με ήπια ή σοβαρή νόσο COVID-19 βρέθηκε ότι η νόσος προκαλεί μια πιο πρώιμη, σε σχέση με τον εμβολιασμό, χυμική ανοσολογική απάντηση η οποία είναι πιο έντονη σε ασθενείς με βαριά νόσο [7]. Οι τίτλοι αντισωμάτων διατηρούνται σε υψηλά επίπεδα και μετά την ανάρρωση από COVID-19. Τέλος βρέθηκε ότι η ενισχυτική 2η δόση του εμβολίου παράγει τίτλους αντισωμάτων σημαντικά πιο υψηλούς σε σχέση με αυτούς που βρέθηκαν σε νοσηλευόμενους ασθενείς COVID-19 [7].

Τα ευρήματα μας αυτά υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα των δύο δόσεων του mRNA εμβολίου BNT162b2 στην ανάπτυξη ικανοποιητικής και πιθανότατα μακροχρόνιας προστατευτικής ανοσίας έναντι της νόσου COVID-19. Επιβεβαιώθηκαν δε περαιτέρω και σε αντίστοιχη πρόσφατη μελέτη μας, που αφορά σε μετρήσεις εννέα μήνες μετά την 2η δόση του εμβολίου [9]. Επιπλέον, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δεικνύουν ότι η συμπωματική νόσος COVID-19 προκαλεί μια ισχυρή κινητοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος που, όπως έδειξαν πρόσφατα και άλλες μελέτες [10,11], πιθανότατα σχετίζεται με την ανάπτυξη παρατεταμένης φυσικής ανοσίας έναντι του ιού SARS-CoV-2.

Βιβλιογραφία

1. Trougakos IP, Stamatelopoulos K, Terpos E, et al. Insights to SARS-CoV-2 life cycle, pathophysiology, and rationalized treatments that target COVID-19 clinical complications. J Biomed Sci. 2021 Jan 12;28(1):9.

2. Callaway E. The race for coronavirus vaccines: a graphical guide. Nature. 2020a;580(7805):576–7.

3. Baum A, Ajithdoss D, Copin R, et al. REGN-COV2 antibodies prevent and treat SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques and hamsters. Science. 2020;370(6520):1110–5.

4. Tortorici MA, Beltramello M, Lempp FA, et al. Ultrapotent human antibodies protect against SARS-CoV-2 challenge via multiple mechanisms. Science. 2020. https ://doi.org/10.1126/scien ce.abe33 54.

5. Wu Y, Wang F, Shen C, et al. A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2. Science. 2020;368:1274–8.

6. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;8674(20):30229–34. https ://doi. org/10.1016/j.cell.2020.02.052.

7. Trougakos IP, Terpos E, Zirou C, Sklirou AD, Apostolakou F, Gumeni S, Charitaki I, Papanagnou ED, Bagratuni T, Liacos CI, Scorilas A, Korompoki E, Papassotiriou I, Kastritis E, Dimopoulos MA. Comparative kinetics of SARS-CoV-2 anti-spike protein RBD IgGs and neutralizing antibodies in convalescent and naive recipients of the BNT162b2 mRNA vaccine versus COVID-19 patients. BMC Med. 2021 Aug 23;19(1):208. doi: 10.1186/s12916-021-02090-6.

8. Payne RP, Longet S, Austin JA, Skelly DT, Dejnirattisai W, Adele S, Meardon N, Faustini S, Al-Taei S, Moore SC, Tipton T, Hering LM, Angyal A, Brown R, Nicols AR, Gillson N, Dobson SL, Amini A, Supasa P, Cross A, Bridges-Webb A, Reyes LS, Linder A, Sandhar G, Kilby JA, Tyerman JK, Altmann T, Hornsby H, Whitham R, Phillips E, Malone T, Hargreaves A, Shields A, Saei A, Foulkes S, Stafford L, Johnson S, Wootton DG, Conlon CP, Jeffery K, Matthews PC, Frater J, Deeks AS, Pollard AJ, Brown A, Rowland-Jones SL, Mongkolsapaya J, Barnes E, Hopkins S, Hall V, Dold C, Duncan CJA, Richter A, Carroll M, Screaton G, de Silva TI, Turtle L, Klenerman P, Dunachie S; PITCH Consortium. Immunogenicity of standard and extended dosing intervals of BNT162b2 mRNA vaccine. Cell. 2021 Nov 11;184(23):5699-5714.e11. doi: 10.1016/j.cell.2021.10.011.

9. Terpos E, Karalis V, Ntanasis-Stathopoulos I, Apostolakou F, Gumeni S, Gavriatopoulou M, Papadopoulos D, Malandrakis P, Papanagnou ED, Korompoki E, Kastritis E, Papassotiriou I, Trougakos IP, Dimopoulos MA. Sustained but Declining Humoral Immunity Against SARS-CoV-2 at 9 Months Postvaccination With BNT162b2: A Prospective Evaluation in 309 Healthy Individuals. Hemasphere. 2021 Dec 17;6(1):e677. doi: 10.1097/HS9.0000000000000677.

10. Alejo JL, Mitchell J, Chang A, Chiang TPY, Massie AB, Segev DL, Makary MA. Prevalence and Durability of SARS-CoV-2 Antibodies Among Unvaccinated US Adults by History of COVID-19. JAMA. 2022 Feb 3:e221393. doi: 10.1001/jama.2022.1393.

11. Marcotte H, Piralla A, Zuo F, Du L, Cassaniti I, Wan H, Kumagai-Braesh M, Andréll J, Percivalle E, Sammartino JC, Wang Y, Vlachiotis S, Attevall J, Bergami F, Ferrari A, Colaneri M, Vecchia M, Sambo M, Zuccaro V, Asperges E, Bruno R, Oggionni T, Meloni F, Abolhassani H, Bertoglio F, Schubert M, Calzolai L, Varani L, Hust M, Xue Y, Hammarström L, Baldanti F, Pan-Hammarström Q. Immunity to SARS-CoV-2 up to 15 months after infection. iScience. 2022 Feb 18;25(2):103743. doi: 10.1016/j.isci.2022.103743.

ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΣΑΓΡΗΣ¹, ΜΑΤΙΛΝΤΑ ΦΛΩΡΕΝΤΙΝ², ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΤΑΣΟΥΔΗΣ¹, ΕΛΕΝΗ ΚΟΡΟΜΠΟΚΗ^3,4, ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΓΑΤΣΕΛΗΣ¹, ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΓΙΑΜΑΡΕΛΛΟΣ-ΜΠΟΥΡΜΠΟΥΛΗΣ⁵, ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΜΗΛΙΩΝΗΣ², JAMES DOUKETIS MD⁶, ALEX C SPYROPOULOS MD^7,8,9,ΓΕΩΡΓΙΟΣ Ν. ΝΤΑΛΕΚΟΣ1, ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΝΤΑΙΟΣ¹

¹Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο, Κέντρο Εμπειρογνωμοσύνης για τα Αυτοάνοσα Νοσήματα Ήπατος, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Λάρισας

²Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιωάννινα, Ελλάδα

³Θεραπευτική Κλινική, Ιατρική Σχολή Αθηνών, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα, Ελλάδα

⁴Imperial College London, London, United Kingdom

⁵4η Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Ιατρική Σχολή Αθηνών, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα, Ελλάδα

⁶Department of Medicine, McMaster University, 1200 Main Street West, Hamilton, Ontario L8N 3Z5, Canada

⁷The Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell

⁸The Institute for Health Innovations and Outcomes Research – The Feinstein Institutes for Medical Research

⁹Anticoagulation and Clinical Thrombosis Services Northwell Health at Lenox Hill Hospital

Immunomodulation and Reduction of Thromboembolic Risk in Hospitalized COVID-19 Patients: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials

Δημοσιεύτηκε στο περιοδικό: “Journal of Clinical Medicine”, Published: 18 November 2021

(J. Clin. Med. 2021, 10, 5366. https://doi.org/10.3390/jcm10225366)

Από την έναρξη της πανδημίας COVID-19, παρατηρήθηκε υψηλή επίπτωση θρομβοεμβολικών επεισοδίων, ιδίως επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ), σε ασθενείς με σοβαρή και μέτριας βαρύτητας νόσο. Προηγηθείσες μετα-αναλύσεις μελετών παρατήρησης ανέδειξαν ότι σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19 οι οποίοι ελέγχθηκαν συστηματικά για την ανεύρεση ΦΘΕ, ο επιπολασμός της κυμαινόταν από 23,9% έως 40,3%.

Κατά τη διάρκεια της COVID-19 η υπερέκκριση προφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-α (TNF-α), η ιντερλευκίνη (IL) 1β και οι χημειοτακτικές κυτοκίνες [π.χ., η IL-8 και η χημειοελκυστική πρωτεΐνη μακροφάγου-1 (MCP-1)] οδηγούν σε μια διαρκή αύξηση των επιπέδων της IL-6. Η εκσεσημασμένη απελευθέρωση της IL-6 σε συνδυασμό με την ενεργοποίηση του συμπληρώματος και του ενδοθηλίου φαίνεται να παίζουν καθοριστικό ρόλο στην έναρξη και διατήρηση ενός φαύλου κύκλου υπερφλεγμονής και υπερπηκτικότητας. `

Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της πιθανής επίδρασης των ανοσοτροποποιητικών παραγόντων που χρησιμοποιούνται στην COVID-19, στον κίνδυνο εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων.

Αναζητήσαμε στη διεθνή ιατρική βιβλιογραφία (PubMed και Scopus) μέχρι και τον Οκτώβριο του 2021 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες για την αντιμετώπιση της COVID-19 και γινόταν συστηματική καταγραφή των θρομβοεμβολικών επεισοδίων, των επεισοδίων ΦΘΕ, του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής και του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Με στόχο τον υπολογισμό της σχετικής πιθανότητας εμφάνισης των ανωτέρω καταληκτικών σημείων με τη χρήση ανοσοτροποποιητικών παραγόντων στην COVID-19, υπολογίσαμε τον σχετικό λόγο (Odds ratio, OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο τυχαίων αλληλεπιδράσεων Mantel – Haenszel.

Από την αναζήτηση στη διεθνή ιατρική βιβλιογραφία προέκυψαν 22 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές στις οποίες συνολικά συμπεριελήφθησαν 8499 ασθενείς. Μεταξύ αυτών, 4638 έλαβαν κάποια ανοσοτροποποιητική αγωγή, ενώ 3861 αντιμετωπίσθηκαν με τη συνήθη ιατρική πρακτική όπως αυτή οριζόταν από την εκάστοτε μελέτη. Στους ασθενείς που έλαβαν ανοσοτροποποιητική αγωγή, επεισόδια ΦΘΕ παρατηρήθηκαν σε 1,77 ασθενείς ανά 100 ανθρωπο-μήνες, ενώ σε όσους έλαβαν τη συνήθη αγωγή καταγράφηκαν 2,30 επεισόδια ΦΘΕ ανά 100 ανθρωπο-μήνες (OR: 0.84, 95% CI: 0.61–1.16; I2: 0%) (Εικόνα). Στην υποομάδα των ασθενών που έλαβαν ανταγωνιστή της ιντερλευκίνης-6 (IL-6), καταγράφηκαν 12 επεισόδια ΦΘΕ μεταξύ 1075 ασθενών έναντι 20 μεταξύ 848 ασθενών που έλαβαν τη συνήθη αγωγή (OR: 0.52, 95%CI: 0.22-1.20, I2: 6%) (Εικόνα). H χορήγηση ανοσοτροποποιητικής αγωγής δε μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής (OR: 1.10, 95% CI: 0.50–2.40; I2: 0%) ή εμφράγματος του μυοκαρδίου (OR: 1.06, 95% CI: 0.47–2.39; I2: 0%) ενώ παρατηρήθηκε μη σημαντική μείωση όλων των θρομβοεμβολικών συμβάντων (OR: 0.86, 95% CI: 0.65–1.14; I2: 0%)

Η δυνατότητα του SARS-CoV-2 να πυροδοτεί έναν καταρράκτη προφλεγμονωδών κυτταροκινών αποτελεί το πρώτο βήμα προς έναν φαύλο κύκλο υπερφλεγμονής και ενεργοποίησης των μηχανισμών της πήξης, με άμεσο στόχο την προσβολή του ενδοθηλίου. Αυτή η αλληλεπίδραση μεταξύ φυσικής ανοσίας, παραγόντων πήξης, αιμοπεταλίων και ενδοθηλιακών κυττάρων κατά τη διάρκεια της COVID-19 μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη ανοσολογικά επαγόμενης μικροαγγειακής θρόμβωσης και υπερπηκτικότητας. Σε αυτό το πλαίσιο, εγείρεται η υπόθεση ότι η χορήγηση ανοσοτροποποιητικών παραγόντων όπως ανταγωνιστές IL-6 ή IL-1, αναστολείς του συμπληρώματος, κορτικοστεροειδή, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG) και υδροξυχλωροκίνη που έχουν τη δυνατότητα να επεμβαίνουν στα ανωτέρω παθοφυσιολογικά μονοπάτια θα μπορούσαν ενδεχομένως να περιορίσουν το φαινόμενο και σε συνδυασμό με την ηπαρίνη μικρού μοριακού βάρους που χρησιμοποιείται ευρέως σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19 να συνεισφέρουν στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων.

Στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση της ανοσοτροποποιητικής αγωγής στην πρόληψη των θρομβοεμβολικών συμβάντων σε ασθενείς με COVID-19. Ωστόσο, δεδομένης της μεγάλης επίδρασης τους στη σχετική μείωση του κινδύνου εμφάνισης ΦΘΕ, ειδικά σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της IL-6, δε μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ευεργετικής δράσης των ανοσοτροποιητικών παραγόντων στον κίνδυνο εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων.

Εικόνα: Επίδραση των ανοσοτροποποιητικών παραγόντων στον κίνδυνο εμφάνισης ΦΘΕ

Μεταφραση-περιληψη: Αννα-Λιζα Δελαστικ¹ και Καρολίνα Ακινόσογλου²

Elements of Th1/Th2 response and disease severity in COVID-19 patients: A short report. Akinosoglou K, Delastic AL, Dimakopoulou V, Marangos M, Gogos C.J Med Virol. 2022 Jan;94(1):404-406. doi: 10.1002/jmv.27313. Epub 2021 Sep 4.PMID: 34460125 

1 MD,PhD Αιματολόγος, Επιστημονική συνεργάτιδα, Εργαστηριο Ανοσοαιματολογιας, Ιατρικη Σχολη Πανεπιστημιου Πατρων Επιμ Β Τμήμα Αιμοδοσίας, Γενικό Νοσοκομείο Πατρών

2 MD,PhD Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος, Επικουρη Καθηγήτρια Παθολογίας, Ιατρικη Σχολη Πανεπιστημιου Πατρων

Η λοίμωξη με SARS-CoV-2 είναι ασυμπτωματική στα περισσότερα παιδιά και στο 40% των ενηλίκων. Παρά αυτό το γεγονός, περίπου το 20% των ασθενών αναπτύσσουν σοβαρή νόσο που οδηγεί σε εισαγωγή στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας. Σε αυτή την ομάδα ασθενών η θνητότητα μπορεί να ανέλθει έως και 25%, όπου οι περισσότεροι θάνατοι αποδίδονται σε σοβαρή φλεγμονή που αντικατοπτρίζεται στην υποκείμενη καταιγίδα κυτταροκινων και θρομβοεμβολικές επιπλοκές. Είναι λοιπόν επιτακτική η ανάγκη για την έγκαιρη ταυτοποίηση των ασθενών αυξημένου κινδύνου σοβαρής νόσησης και πτωχής πρόγνωσης ώστε να διασφαλιστεί η άμεση ιατρική παρέμβαση.

Πρόσφατα δεδομένα έχουν αναδείξει μία πολύπλοκη ανοσολογική απορρύθμιση στους ασθενείς με COVID-19 που περιλαμβάνει πληθώρα κυτταροκινών που επηρεάζουν την τελική έκβαση αλλά και προσφέρουν στόχους για φαρμακολογική ανοσοτροποποίηση(1). Ωστόσο, τα δεδομένα για την Th1/Th2 πόλωση της ανοσολογικής απάντησης των ασθενών παραμένουν λίγα και ετερόκλητα(1–3). Διερευνήσαμε την υπόθεση ότι ο λόγος των Τh1/Th2 κυτταροκινών των ασθενών κατά την έναρξη της νοσηλεία τους θα μπορούσε να προβλέψει την έκβασή τους, παρέχοντας ένα χρήσιμο εργαλείο για άμεση και στοχευμένη ανοσοτροποποίηση. Επιλέξαμε να αξιολογήσουμε εάν ο λόγος Th1/Th2 διαφέρει μεταξύ των ασθενών με σοβαρή και ήπια νόσο κατά την εισαγωγή, χρησιμεύοντας ως προγνωστικός δείκτης βαρύτητας.

Πρόκειται για μια μονοκεντρική προοπτική μελέτη, που υλοποιήθηκε στην κλινική COVID-19 ενός τριτοβάθμιου νοσοκομείου της Ελλάδας. Το ερευνητικό πρωτόκολλο έλαβε την έγκριση της επιτροπής Βιοηθικής του νοσοκομείου και διεκπεραιώθηκε σύμφωνα τους κανονες ορθης πρακτικης στην κλινική ερευνα. Μετά τη λήψη έγγραφης συγκατάθεσης, συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη ασθενείς που εισήχθησαν στην κλινική COVID-19 του Πανεπιστημιακού Γενικού νοσοκομείου Πατρών στο διάστημα  4 μηνών με επιβεβαιωμένη λοίμωξη από SARS-CoV2 μέσω PCR. Αποκλείσθηκαν ασθενείς σε κύηση, με ιστορικό HIV, αυτοανοσίας ή νεοπλασματικής νόσου ή υπό θεραπεία με ανοσοτροποποιητικά φάρκαμα συμπεριλαμβανόμενων των κορτικοειδών. Τα επιδημιολογικά, κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα των ασθενών αντλήθηκαν από τον ιατρικό τους φάκελο, ενώ η λήψη δείγματος ορού από το περιφερικό αίμα έγινε κατά την εισαγωγή τους. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν με βάση την κλίμακα κλινικής βελτίωσης κατά WHO, σε ήπια νόσο (βαθμολογία 3-4) και σοβαρή νόσο (βαθμολογία μεγαλύτερη από 5), αναλόγως των αναγκών σε παροχή οξυγόνου(4). Τα κύρια καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της υποκείμενης Th1/Th2 πόλωσης της ανοσολογικής απάντησης, όπως αυτό αντικατοπτρίζεται στα επίπεδα των προ- και αντι-φλεγμονοδών  διαμεσολαβητών της φλεγμονής στον ορό των ασθενών, σε συσχέτιση με τη βαρύτητα της νόσου και την κλινική τους έκβαση. Για τη σύγκριση των κατηγορικών δεδομένων χρησιμοποιήθηκε το Fischer exact test. Το Mann-Whitney U test χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση των μη κανονικών συνεχών μεταβλητών, ενώ το Kruskal-Wallis για την ανίχνευση διαφορών στα δεδομένα που δεν ακολουθούν κανονική κατανομή. Η κανονικότητα της κατανομής των δεδομένων αξιολογήθηκε με τις δοκιμασίες Kormogorov-Smirnov και Shapiro-Wilk χρησιμοποιώντας p=0.05.

Από τους 65 ασθενείς που ελέγχθηκαν, συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη 27 σύμφωνα με τα κριτήρια εισαγωγής. Εννέα εξ αυτών παρουσίαζαν σοβαρή νόσο. Οι ομάδες μελέτης ήταν συγκρίσιμες ως προς την ηλικία, το φύλο, το διάστημα από την έναρξη των συμπτωμάτων και την κλίμακα συννοσηροτήτων κατά Charlson. Η βαθμολόγηση κατά SOFA παρουσίαζε σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων, αλλά όχι οι τιμές των λευκών αιμοσφαιρίων, της CRP ή της φερριτίνης.

Μετά τη σύγκριση των λόγων Th1/Th2 κυτταροκινών δεν προέκυψαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων μελέτης.  Αντίθετα, οι μεμονωμένες τιμές της IL-6 και της IL-10 αλλά και ο μεταξύ τους λόγος έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών με σοβαρή και ήπια νόσο στην εισαγωγή (IL-6 p=0.004, IL-10 p=0.04, λόγος IL-6/IL-10 p=0.02). Τέλος, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην έκβαση μεταξύ των δύο ομάδων.

Από δημοσιευμένες μελέτες άλλων ερευνητικών ομάδων έχει αναφερθεί αύξηση στα επίπεδα των IL-2, IL-10, TNF-α, IL-7, MCP-1, MIP-1α σε ασθενείς με SARS-CoV-2 που εισήχθησαν σε ΜΕΘ σε σύγκριση με αυτούς που νοσηλεύθηκαν εκτός ΜΕΘ(3). Αυτοί οι ασθενείς παρουσίασαν αυξημένες επιπλοκές, συμπεριλαμβανόμενων δευτερογενών λοιμώξεων, ARDS και καρδιαγγειακών συμβαμάτων, και τελικά μεγαλύτερη θνητότητα. Αντιθέτως, σε συμφωνία και με τα δικά μας δεδομένα, άλλες μελέτες δεν παρατήρησαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών με ήπια και σοβαρή νόσο, ενώ τα επίπεδα των κυτταροκινών IL-6 και IL-10 ήταν σημαντικά αυξημένα στην ομάδα ασθενών που κατά τη νοσηλεία παρουσίασαν αυξημένες ανάγκες αναπνευστικής υποστήριξης(5,6). Τα ευρήματα αυτά συμφωνούν με προηγούμενες παρατηρήσεις όπου η συνδυαστική τους χρήση προσφέρει σχεδόν 100% ειδικότητα και 83,3% ευαισθησία για τη διαστρωμάτωση των ασθενών σε σοβαρή και ήπια νόσο(6), ενώ ο λόγος IL-6/IL-10 μπορεί να είναι προβλεπτικός του κλινικού αποτελέσματος(7). Το σύνολο αυτών των ευρημάτων θα μπορούσε να προέρχεται από μια απρόσφορη και επίμονη ενεργοποίηση των μονοκυττάρων στους ασθενείς με σοβαρή SARS-CoV-2  που οδηγεί σε παραμονή των Μ1 μακροφάγων στους ιστούς κυρίως του αναπνευστικού συστήματος, οδηγώντας σε απορρύθμιση της φλεγμονής τόσο τοπικά όσο και συστηματικά. Τα αίτια αυτού παραμένουν ακόμα ασαφή, καθώς μπορεί να συμβάλουν τόσο το αυξημένο ιϊκό φορτίο όσο και ενδογενή αίτια που αλλάζουν την ισορροπία της ανοσολογικής απάντησης. Τέλος, υπάρχουν ενδείξεις ότι η επιζήμια ανοσοαπόκριση στην πορεία της λοίμωξης μπορεί να παραμένει διαμερισματοποιημένη με κύριο στόχο τον πνεύμονα και να μην αντικατοπτρίζεται στα επίπεδα των κυτταροκινών που ανιχνεύονται στη συστηματική κυκλοφορία(8,9).

Η παρούσα μελέτη παρουσιάζει μια σειρά περιορισμών, καθώς πρόκειται για μιας μικρής κλίμακας έρευνα που περιορίζεται σε ένα κέντρο και αναφέρεται στο πρώτο επιδημιολογικό κύμα στη χώρα μας (αν και πρόκειται για τριτοβάθμιο νοσοκομείο αναφοράς για SARS-CoV-2). Μια σειρά ασθενών με προϋπάρχοντα συστηματικά νοσήματα ή υπό ανοσοτροποποιητική αγωγή αποκλείσθηκαν από τη μελέτη, περιορίζοντας το μέγεθος του δείγματος. Οι τελικές ομάδες μελέτης παρόλα αυτά ανέδειξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές. Θα ήταν σκόπιμη η επανάληψη των μετρήσεων σε διαφορετικά σημεία της νοσηλείας, από διαφορετικούς προσβεβλημένους ιστούς και σίγουρα η ένταξη μεγαλύτερου αριθμού ασθενών σε επόμενη μελέτη ώστε η πολυπαραγοντική ανάλυση να προσθέσει στα ήδη υπάρχοντα ευρήματα και να διαχωρίσει ασθενείς με υψηλή πιθανότητα δυσμενούς πρόγνωσης.

Βιβλιογραφικές αναφορές

1. Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang H-H, Beckmann ND, Nirenberg S, Wang B, et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med. 2020 Oct;26(10):1636–43.

2. Tang Y, Liu J, Zhang D, Xu Z, Ji J, Wen C. Cytokine Storm in COVID-19: The Current Evidence and Treatment Strategies. Front Immunol. 2020;11:1708.

3. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497–506.

4. COVID-19 Therapeutic Trial Synopsis [Internet]. [cited 2022 Apr 4]. Available from: https://www.who.int/publications-detail-redirect/covid-19-therapeutic-trial-synopsis

5. Wan S, Yi Q, Fan S, Lv J, Zhang X, Guo L, et al. Relationships among lymphocyte subsets, cytokines, and the pulmonary inflammation index in coronavirus (COVID-19) infected patients. Br J Haematol. 2020 May;189(3):428–37.

6. Dhar SK, K V, Damodar S, Gujar S, Das M. IL-6 and IL-10 as predictors of disease severity in COVID-19 patients: results from meta-analysis and regression. Heliyon. 2021 Feb;7(2):e06155.

7. McElvaney OJ, Hobbs BD, Qiao D, McElvaney OF, Moll M, McEvoy NL, et al. A linear prognostic score based on the ratio of interleukin-6 to interleukin-10 predicts outcomes in COVID-19. EBioMedicine. 2020 Nov;61:103026.

8. Zhang Y-Y, Li B-R, Ning B-T. The Comparative Immunological Characteristics of SARS-CoV, MERS-CoV, and SARS-CoV-2 Coronavirus Infections. Front Immunol. 2020;11:2033.

9. Wilson JG, Simpson LJ, Ferreira A-M, Rustagi A, Roque J, Asuni A, et al. Cytokine profile in plasma of severe COVID-19 does not differ from ARDS and sepsis. JCI Insight. 2020 Sep 3;5(17):140289.