Ο Π.Ι.Σ. ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΘΕΣΜΙΚΟ ΦΟΡΕΑ ΕΚΠΡΟΣΩΠΙΣΗΣ ΤΩΝ ΕΛΛΗΝΩΝ ΙΑΤΡΩΝ. ΤΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΒΗΜΑ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΤΟ ΕΠΙΣΗΜΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΤΟΥ Π.Ι.Σ., ΕΙΝΑΙ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΜΕΝΟ ΑΠΟ ΤΟ ΚΕΣΥ ΚΑΙ ΣΥΝΙΣΤΑ ΜΕΣΟ ΔΙΑΚΙΝΗΣΗΣ ΤΩΝ ΝΕΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ.
Ο Π.Ι.Σ. ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΘΕΣΜΙΚΟ ΦΟΡΕΑ ΕΚΠΡΟΣΩΠΗΣΗΣ ΤΩΝ ΕΛΛΗΝΩΝ ΙΑΤΡΩΝ. ΤΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΒΗΜΑ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΤΟ ΕΠΙΣΗΜΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΤΟΥ Π.Ι.Σ., ΕΙΝΑΙ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΜΕΝΟ ΑΠΟ ΤΟ ΚΕΣΥ ΚΑΙ ΣΥΝΙΣΤΑ ΜΕΣΟ ΔΙΑΚΙΝΗΣΗΣ ΤΩΝ ΝΕΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ.
Menu

Ο κύκλος ζωής του ιού SARS‑CoV‑2. Παθοφυσιολογία και θεραπευτικές προσεγγίσεις για τις κλινικές επιπλοκές της νόσου COVID-19

Ο κύκλος ζωής του ιού SARS‑CoV‑2. Παθοφυσιολογία και θεραπευτικές προσεγγίσεις για τις κλινικές επιπλοκές της νόσου COVID-19

Ιωάννης Π. Τρουγκάκος, PhD1, Ευάγγελος Τέρπος, MD2,Αθανάσιος-Μελέτιος Δημόπουλος, MD2*

1 Καθηγητής ΕΚΠΑ, Τομέας Βιολογίας Κυττάρου και Βιοφυσικής, Τμήμα Βιολογίας,
2 Καθηγητής, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ, Θεραπευτική Κλινική, , Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα»,
2* Διευθυντής Μελέτιος-Αθανάσιος Κ Δημόπουλος Καθηγητής Αιματολογίας – Ογκολογίας, Πρύτανης ΕΚΠΑ.


Insights to SARS-CoV-2 life cycle, pathophysiology, and rationalized treatments that target COVID-19 clinical complications

Δημοσιεύτηκε στο περιοδικό: Journal of Biomedical Science 12 January 2021
https://doi.org/10.1186/s12929-020-00703-5


Η νόσος COVID-19 η οποία σχετίζεται με μόλυνση από τον κορωνοϊό SARS-CoV-2 έχει προκαλέσει μέχρι τα μέσα Μαρτίου 2021 πάνω από 2,65 εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως. Ενώ η πλειονότητα των φορέων που μολύνονται με τον ιό δεν θα χρειαστεί νοσηλεία ή θα εμφανίσει σχετικά ήπια συμπτώματα, κάποιοι φορείς (κυρίως προχωρημένης ηλικίας ή με υποκείμενα νοσήματα) θα αναπτύξουν σοβαρά συμπτώματα συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας (acute respiratory distress syndrome, ARDS), το οποίο μπορεί να προκαλέσει συστημική κατάρρευση και τελικά θάνατο [1].

Ο ιός SARS-CoV-2 μολύνει τα ανθρώπινα κύτταρα μέσω πρόσδεσης της ιϊκής πρωτεΐνης ακίδας (spike protein) και ειδικότερα του ακραίου της τμήματος (receptor binding domain – RBD) σε μια επιφανειακή μεταλλοπρωτεάση των ανθρωπίνων κυττάρων που ονομάζεται μετατρεπτικό ένζυμο-2 της αγγειοτενσίνης (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2) [2]. Μια σειρά από επιπλέον ένζυμα όπως η διαμεμβρανική πρωτεάση σερίνης 2 (serine protease 2, TMPRSS2), οι ενδοσωμικές/λυσοσωμικές πρωτεάσες κυστεΐνης καθεψίνη Β και L (CTSB, CTSL) [2,3], η πρωτεάση φουρίνη [4] καθώς και οι υποδοχείς νευροπιλίνη-1 (NRP1) και CD147 [5,6] φαίνεται ότι συμμετέχουν στη διαδικασία επιμόλυνσης των ανθρωπίνων κυττάρων.

Η πρωτεάση ACE2 είναι ένα κύριο συστατικό του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης που (μεταξύ άλλων) ρυθμίζει την αρτηριακή πίεση [7]. Ειδικότερα το συγγενές του ACE2, μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (ACE) παράγει, μέσω μετατροπής του αγγειοτενσινογόνου (AGT), αγγειοτενσίνη ΙΙ (ANGII) η οποία μέσω κυρίως του υποδοχέα AT2R1 προκαλεί (μεταξύ άλλων) αγγειοσυστολή και προ-φλεγμονώδεις κυτταρικές αποκρίσεις. Η υπερβολική ενεργοποίηση του άξονα ACE/ANGII/AT1R έχει εμπλακεί στην παθοφυσιολογία της αθηροσκλήρωσης, της καρδιακής ανεπάρκειας, της υπέρτασης, στον διαβήτη, σε νεφρικές και αγγειακές διαταραχές στην πνευμονική υπέρταση, καθώς και στην παθολογία της πνευμονίας, της ίνωσης και της σήψης [8]. Ο άξονας ACE/ANGII/AT1R εξισορροπείται από την πρωτεάση ACE2 η οποία μειώνει τα επίπεδα ANGII μέσω παραγωγής του πεπτιδίου αγγειοτενσίνη 1-7 [ANG(1–7)] [9] το οποίο προκαλεί (μεταξύ άλλων) αγγειοδιαστολή, και καταστολή της φλεγμονής μέσω ενεργοποίησης του υποδοχέα MAS (MASR) [10]. Η πρωτεάση ACE2 πιθανότατα σχετίζεται επίσης με τη ρύθμιση ανοσολογικών αποκρίσεων αλλά και τη λειτουργία του γαστρεντερικού συστήματος [11].

Δεδομένης της εκτεταμένης έκφρασης της ACE2 σε πολλά όργανα, όπως το ανώτερο αναπνευστικό και οι πνεύμονες, η καρδιά, οι νεφροί, το γαστρεντερικό, κτλ., η ισορροπία μεταξύ των μονοπατιών σηματοδότησης ACE/ANGII/AT1R και ACE2/ANG(1–7)/MASR είναι κομβικής σημασίας για τη ρύθμιση σειράς φυσιολογικών λειτουργιών όπως η καρδιαγγειακή λειτουργία και η αρτηριακή πίεση, αλλά και η λειτουργία των νεφρών, του γαστρεντερικού και του νευρικού συστήματος [7,8,10]. Έχει επίσης βρεθεί ότι η έκφραση του ACE2 αυξάνει σε προ-φλεγμονώδεις καταστάσεις όπως ο οισοφάγος Barrett’s, η λοίμωξη από Helicobacter pylori, η παχυσαρκία, η υπέρταση, ο διαβήτης, τα αυτοάνοσα νοσήματα, κτλ., αλλά και από το κάπνισμα, αυξητικούς παράγοντες, ιντερφερόνες και ανδρογόνα [12,13].

Η επιμόλυνση από τον κορωνοϊό μειορυθμίζει τον ACE2 (αλλά όχι τον ACE) [14,15] αυξάνοντας τοπικά την παραγωγή ANGII η οποία μέσω διέγερσης του AT1R αυξάνει τη διαπερατότητα των πνευμονικών αιμοφόρων αγγείων (μια κατάσταση ορόσημο στην παθοφυσιολογία του ARDS [16]) και μπορεί να οδηγήσει σε ιαιμία, εκτεταμένη φλεγμονή και τελικά την λεγόμενη «καταιγίδα κυτταροκινών» [17-19]. Η «καταιγίδα κυτταροκινών» μεταφέρει προφλεγμονώδη σήματα σε όλους τους ιστούς πυροδοτώντας (ως αντιστάθμιση) την υπερέκφραση του αντι-φλεγμονώδους άξονα ACE2/ANG(1-7)/MASR. Η υπερέκφραση του ACE2 επιτρέπει στον ιό να προσβάλει ζωτικά όργανα όπως η καρδιά και οι νεφροί [20,21] προκαλώντας τελικά συστημική οργανική κατάρρευση. Αξίζει να σημειωθεί ότι, παρόλο που δεν φαίνεται να υπάρχει ανιχνεύσιμη ιαιμία κατά τη διάρκεια ασυμπτωματικής λοίμωξης ή απουσία κλινικής νόσου COVID-19 [22], το RNA του ιού SARS-CoV-2 έχει ανιχνευθεί σε δείγματα αίματος από ασθενείς με ήπια συμπτώματα [23], γεγονός που συνδέεται με δυσμενή πρόγνωση [24]. Η έκφραση σε υψηλά επίπεδα του ACE2, αλλά και των πρωτεασών TMRSS2 και CTSB, CTSL, στο γαστρεντερικό σύστημα [12,25] εξηγεί τη εμφάνιση διάρροιας ως σύμπτωμα της COVID-19 και την (επί μακρόν) απομόνωση ιϊκού RNA από τα κόπρανα [26]. Συμπερασματικά, αν και το αναπνευστικό και (πιθανότατα) το γαστρεντερικό σύστημα είναι οι κύριες πύλες εισόδου του κορωνοϊού στον ανθρώπινο σώμα, ο τροπισμός του ιού λόγω υψηλών επιπέδων έκφρασης του ACE2 σε σειρά σημαντικών οργάνων (π.χ. καρδιά, νεφροί) που εντείνεται σε ηλικιοεξαρτώμενες προ-φλεγμονώδεις καταστάσεις ή σε νεαρά άτομα με υποκείμενα νοσήματα εξηγεί σε μεγάλο βαθμό την παθοβιολογία της νόσου COVID-19.

Η οξεία COVID-19 είναι μια διφασική νόσος, που αφορά α) στην μόλυνση από τον ιό και την διασπορά του κυρίως στο αναπνευστικό και στο γαστρεντερικό σύστημα, και, β) στην εμφάνιση συνδρόμου οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας που μπορεί να προκαλέσει την ανεξέλεγκτη ανοσοαπόκριση («καταιγίδα κυτταροκινών») του ξενιστή [27] οδηγώντας σε πολύ-οργανική ανεπάρκεια και θάνατο [28].

Για τη φάση Ι οι τρέχουσες προληπτικές/θεραπευτικές προσεγγίσεις αφορούν στον εμβολιασμό με τα διαθέσιμα (ιδιαίτερα αποτελεσματικά από ότι φαίνεται) εμβόλια [29], καθώς και στην χρήση (κυρίως στη μη σοβαρή νόσο) ειδικών για τον ιό ανθρώπινων εξουδετερωτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων (π.χ. REGN10987/REGN10933 ή S2E12/S2M11) [30-33]. Περαιτέρω υπό ανάπτυξη θεραπείες αφορούν στη χορήγηση διαλυτού ACE2 ως «δόλωμα» για την εξουδετέρωση του ιού [34], αναστολείς των ενζύμων TMPRSS2 [35] ή CTSB/L [36-38], αναστολείς πολυμερισμού της τουμπουλίνης (π.χ. κολχικίνη) [39] καθώς και αναστολείς ιϊκών ενζύμων όπως η κύρια πρωτεάση του ιού Mpro [40,41] ή η πολυμεράση RNA (RdRp) που χρησιμοποιείται για την αναπαραγωγή του ιϊκού γονιδιώματος [42]. Στην τελευταία κατηγορία φαρμάκων ανήκει το Remdesivir (αναστολέας RdRp) που αν και έλαβε άδεια από τον FDA, νεότερες κλινικές μελέτες αμφισβητούν την θεραπευτική του αξία [43]. Όσον αφορά στη φάση ΙΙ της νόσου COVID-19 δηλαδή την επαγωγή ARDS και της «καταιγίδας κυτταροκινών» που μπορεί να οδηγήσει σε συστημική κατάρρευση, η χρήση αντι-θρομβωτικών [44,45] σκευασμάτων καθώς και η χορήγηση ανοσοθεραπειών έναντι βασικών προ-φλεγμονωδών σηματοδοτικών μονοπατιών (π.χ. αναστολείς IL-6) [46,47] ή κορτικοστεροειδών (π.χ. δεξαμεθαζόνης) [48] στην οξεία φάση της νόσου φαίνεται να μειώνει σημαντικά τις επιπλοκές και τη θνησιμότητα από τη νόσο COVID-19.

Συμπερασματικά, η άνευ προηγούμενου κινητοποίηση της παγκόσμιας ερευνητικής κοινότητας κατέστησε δυνατή την παροχή αξιόπιστων εμβολίων αλλά και κάποιων υποσχόμενων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Δεδομένης όμως της υψηλής μεταδοτικότητας του ιού, αλλά και της εμφάνισης μεταλλάξεων που πιθανότατα τροποποιούν τη μεταδοτικότητα αλλά και τη λοιμογόνο δράση του ιού SARS-CoV-2, η χρήση ατομικών μέσων προστασίας καθίσταται αναγκαία μέχρι την ανάπτυξη ικανοποιητικής ανοσίας («ανοσίας της αγέλης») στον πληθυσμό.

Σχετιζόμενα άρθρα

Νευρολογικές εκδηλώσεις και επιπτώσεις σχετιζόμενες με την πανδημία COVID-19.

Νευρολογικές εκδηλώσεις και επιπτώσεις σχετιζόμενες με την πανδημία COVID-19. Γεώργιος Τσιβγούλης1, Κωνσταντίνος Βουμβουράκης2, Λίνα Παλαιοδήμου3, Αριστείδης Κατσάνος4, Νικόλαος Γρηγοριάδης5, Σωτήριος Τσιόδρας6. 1Καθηγητής Νευρολογίας Διευθυντής Β’ Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Π.Γ.Ν. “Αττικόν”.2Καθηγητής Νευρολογίας Β’ Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Π.Γ.Ν. “Αττικόν”.3Νευρολόγος Β’ Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Π.Γ.Ν. “Αττικόν”.4Νευρολόγος Β’ Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Π.Γ.Ν. “Αττικόν”, τμήμα Mc […]

Μεγαλύτερη μείωση των εισαγωγών των οξέων αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων σε σχέση με τις εισαγωγές των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων κατά την περίοδο της πανδημίας του COVID-19: καρδιαγγειακές και εγκεφαλικές αγγειακές επιπτώσεις μεσούντος του δευτέρου κύματος.

Μεγαλύτερη μείωση των εισαγωγών των οξέων αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων σε σχέση με τις εισαγωγές των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων κατά την περίοδο της πανδημίας του COVID-19: καρδιαγγειακές και εγκεφαλικές αγγειακές επιπτώσεις μεσούντος του δευτέρου κύματος. Θεόδωρος Καραπαναγιωτίδης1, Κουτρουλού Ιωάννα2, Χρήστος Κατσούρας3, Λάμπρος Κ.  Μιχάλης4, Μιχαήλ Παπαφακλής5, Κατερίνα Νάκα6, Σωτήριος Γιαννόπουλος7,Μαρία Κοσμίδου8, Αντώνιος Ζιάκας9, Γεώργιος Σιάνος10, Γεωργία […]