ΓΕΩΡΓΙΟΣ Δ ΛΙΑΤΣΟΣ MD, PhD
Επιμελητής Α Παθολογίας, Παθολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Ιπποκράτειο»
Controversies’ clarification regarding ribavirin efficacy in measles and coronaviruses: Comprehensive therapeutic approach strictly tailored to COVID-19 disease stages.
Δημοσιεύτηκε στο World J Clin Cases 2021; 9(19): 5135-5178 [PMID: 34307564 DOI: 10.12998/wjcc.v9.i19.5135]
Η ριμπαβιρίνη είναι ένα ευρέως φάσματος νουκλεοσιδικό αντιιϊκό φάρμακο με πολύτροπους μηχανισμούς δράσης αλλά η αποτελεσματικότητά της έχει τεκμηριωθεί μόνο για τις χρόνιες HCV1-2 και HEV λοιμώξεις σε μεταμοσχευμένους3-4, RSV λοιμώξεις σε νεογνά και ανοσοκατεσταλμένους5-6, όπως και σε κάποιους αιμορραγικούς πυρετούς7. Μεγάλος αριθμός μελετών αναφορικά με την αποτελεσματικότητα της ριμπαβιρίνης μόνης ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα έχουν εκπονηθεί σε λοιμώξεις από Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS-CoV) στα 2002/2003, Middle-East Respiratory Syndrome (MERS-CoV) στα 2012/2013, ιλαρά και πρόσφατα στη πανδημία από Severe Acute Respiratory Syndrome-2 (SARS-CoV-2) 2019. Όμως, τα συμπεράσματά τους είναι αντιφατικά. Σκοπός της μελέτης είναι να διαλευκάνει τους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες των μελετών αυτών.
Μελετήθηκε εξαντλητικά η βάση δεδομένων Pubmed για χρονικό εύρος 5 δεκαετιών προς ανεύρεση αναφορών σχετικά με τη χρήση ριμπαβιρίνης στην ιλαρά και σε λοιμώξεις από κορωναϊούς. Συμπεριλήφθηκαν τόσο κλινικές, όσο και μελέτες in vitro και in silico. Τελικά κρίθηκαν επιλέξιμες 32, 18 και 17 μελέτες σχετικά με λοιμώξεις από SARS, MERS και SARS-CoV-2 αντιστοίχως. Είναι αυτονόητο ότι υπό το βάρος των δυσκολιών και πιέσεων μιας αναδυόμενης πανδημίας είναι δύσκολος ο σχεδιασμός και διεξαγωγή καλά οργανωμένων, διπλά τυφλών, τυχαιοποιημένων μελετών. Ως εκ τούτου, πολλές από αυτές τις μελέτες υπέπεσαν σε συγκεκριμένες παγίδες που οδήγησαν σε αντικρουόμενα αποτελέσματα.
Σε αυτήν την ανασκόπηση μετά από προσεκτική διερεύνηση εντοπίσαμε 6 παγίδες στις οποίες υπέπεσαν οι περισσότερες μελέτες για τις προαναφερθείσες λοιμώξεις: 1) ευρεία χρησιμοποίηση της κυτταρικής σειράς Vero λόγω ευκολότερου πολλαπλασιασμού των κορωναϊών σε αυτή για in vitro μελέτη της δραστικότητας της ριμπαβιρίνης που είναι φυσικά (χωρίς προηγούμενη έκθεση στο φάρμακο) ανθεκτική στη ριμπαβιρίνη αφού αδυνατούν να φωσφορυλιώσουν την ουσία σε μόνο- και τριφωσφορικές μορφές8; 2) μεσολάβηση μεγάλου χρονικού διαστήματος από την έναρξη των συμπτωμάτων μέχρι τη λήψη αντιιϊκής θεραπείας, και οπωσδήποτε αργότερα από το μέγιστο ιϊκό φορτίο και σε κάθε περίπτωση αργότερα από την 1η εβδομάδα της νόσου; 3) χορήγηση χαμηλών δόσεων ριμπαβιρίνης <1,200mg ημερησίως, δοσολογίες που χορηγούνται μόνο μακροχρονίως σε χρόνια ιογενή ηπατίτιδα. Μόνο όταν συνδυάζεται με ιντερφερόνες ή άλλα αντιιϊκά μπορεί να μειωθεί η δόση της; 4) η ριμπαβιρίνη ή άλλα αντιιϊκά είναι αναποτελεσματικά στα στάδια ΙΙ-ΙΙΙ της νόσου και ειδικά όταν χορηγούνται με καθόλου ή ανεπαρκή δοσολογία κορτικοειδών. Σε αυτά τα στάδια (ARDS/Cytokine storm) πρέπει να χορηγούνται επαρκή ανοσοτροποποιητικά/ανοσοκατασταλτικές θεραπείες ταυτόχρονα με αναπνευστική υποστήριξη; 5) σχεδιαστικά λάθη των μελετών με εσφαλμένες γενικεύσεις που δε συνάδουν με τις ειδικές συνθήκες του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου, με αποτέλεσμα αυθαίρετα αποτελέσματα. Επίσης, σύγκριση ανομοιογενών ομάδων, μεροληπτική επιλογή ασθενών (εφαρμογή θεραπείας σε πιο σοβαρά ασθενείς) απουσία ομάδας ελέγχου κλπ; 6) πρώιμη χορήγηση στεροειδών κατά τη διάρκεια του σταδίου Ι της αντιγραφής του ιού καταστέλλει την ανοσολογική απόκριση και οδηγεί σε υψηλότερο ιϊκό φορτίο κορωναϊού παρατείνοντας έτσι την φυσική πορεία της νόσου. Ο σχεδιασμός της μελέτης που μπορεί να μη συνάδει με την καθιερωμένη κλινική την πορεία της νόσου (δηλαδή, χορήγηση αντιιϊκών σε όψιμη πορεία της νόσου ή πρώιμη χρήση κορτικοστεροειδών).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ – ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ
Λαμβάνοντας υπόψη τις μελέτες με τα λιγότερο σημαντικά σφάλματα και τα καλύτερα στατιστικά ευρήματα9-24 διατυπώθηκαν οι παρακάτω προτάσεις: α) κατά τη φάση Ι της νόσου25 COVID-19 (εγκατάσταση του ιού στον ξενιστή, πολλαπλασιασμός) μπορεί να χορηγηθεί ο συνδυασμός Ιντερφερόνης-β + Ριμπαβιρίνη + Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη νωρίς μετά την έναρξη της νόσου24. Προσοχή: η χορήγηση Ιντερφερόνης-β δε θα πρέπει να υπερβαίνει την πρώτη εβδομάδα της νόσου λόγω της προφλεγμονώδης δράσης της. Τα υπόλοιπα αντιιϊκά φάρμακα δεν πρέπει να χορηγούνται για περισσότερο από 7-10 ημέρες και αδιαμφισβήτητα όχι μετά την εγκατάσταση σοβαρής υποξίας λόγω απώλειας του οφέλους τους και επικράτησης των παρενεργειών τους. Λόγω αυξημένης θνητότητας όλοι οι ασθενείς μεγαλύτεροι από 50 ετών [ https://www.cdc.gov/covid-data-tracker/index.html#demographics ] θα πρέπει να θεραπεύονται. Για τις νεότερες ηλικίες θα πρέπει να χορηγείται μόνο σε εκείνους με ιστορικό νοσημάτων που αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για σοβαρή νόσο COVID-19. Το αξιοσημείωτο πλεονέκτημα αυτής της θεραπευτικής αγωγής είναι ότι μπορεί να χορηγηθεί κατ’οίκον ενώ ο ασθενής βρίσκεται σε καραντίνα; β) κορτικοστεροειδή και tocilizumab η anakinra χορηγούνται για το στάδιο ΙΙ της βαριάς πνευμονίτιδας και για το στάδιο ΙΙΙ του συστηματικού υπερφλεγμονώδους συνδρόμου με καταιγίδα κυταροκινών. Ο συνδυασμός έχει δειχθεί ότι μειώνει τα ποσοστά διασωλήνωσης και την νοσοκομειακή θνητότητα συγκριτικά με τη standard θεραπεία26-29. Οι υψηλές δόσεις κορτικοειδών (0.5-1.0g/ημέρα για 3 ημέρες) έχουν ευρέως μελετηθεί και είναι δραστικές σε μελέτες λοιμώξεων SARS και MERS; γ) όσον αφορά την πνευμονίτιδα από ιλαρά, φαίνεται πως η ριμπαβιρίνη σε δόση 600 mg qid για 5-7 ημέρες είναι αποτελεσματική θεραπεία. Σε περιπτώσεις υποκείμενων κακοηθειών και ιδιαίτερα αιματολογικών και σε σοβαρά ανοσοκατασταλμένους ασθενείς μπορεί να χρειάζεται μακρύτερης διάρκειας θεραπεία για 2-3 εβδομάδες.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Kanda T, et al., Inhibition of subgenomic hepatitis C virus RNA in Huh-7 cells: ribavirin induces mutagenesis in HCV RNA. J Viral Hepat 2004;11:479-487
2. Omata M, et al., Sofosbuvir plus ribavirin in Japanese patients with chronic genotype 2 HCV infection: an open-label, phase 3 trial. J Viral Hepat 2014;21:762-768
3. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol 2018;68:1256-1271
4. Kamar N, et al, Ribavirin for chronic hepatitis E virus infection in transplant recipients. N Engl J Med 2014;370:1111-1120
5. Marcelin JR, Wilson JW, Razonable RR; Mayo Clinic Hematology/Oncology and Transplant Infectious Diseases Services. Oral ribavirin therapy for respiratory syncytial virus infections in moderately to severely immunocompromised patients. Transpl Infect Dis 2014;16:242-250
6. Cooper AC, Banasiak NC, Allen PJ. Management and prevention strategies for respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis in infants and young children: a review of evidence-based practice interventions. Pediatr Nurs 2003;29:452-456
7. Centers for Disease Control (CDC). Management of patients with suspected viral hemorrhagic fever. MMWR Suppl 1988;37:1-16
8. Shah NR, Sunderland A, Grdzelishvili VZ. Cell type mediated resistance of vesicular stomatitis virus and Sendai virus to ribavirin. PLoS One 2010;5:e11265
9. Chu CM, et al., HKU/UCH SARS Study Group. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004;59:252-256
10. Zhong H, et al., Efficacy and safety of current therapeutic options for COVID-19 – lessons to be learnt from SARS and MERS epidemic: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res 2020;157:104872
11. Lee N, et al., A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. N Engl J Med 2003;348:1986-1994
12. Peiris JS, et al., HKU/UCH SARS Study Group. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet 2003;361:1767-1772
13. Booth CM, et al., Clinical features and short-term outcomes of 144 patients with SARS in the greater Toronto area. JAMA 2003;289:2801-2809
14. Leung GM, et al., The epidemiology of severe acute respiratory syndrome in the 2003 Hong Kong epidemic: an analysis of all 1755 patients. Ann Intern Med 2004;141:662-673
15. Cheng VC, et al., Medical treatment of viral pneumonia including SARS in immunocompetent adult. J Infect 2004;49:262-273
16. Omrani AS, et al., Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis 2014;14:1090-109
17. Habib AMG, et al., Clinical outcomes among hospital patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) infection. BMC Infect Dis 2019;19:870
18. Arabi YM, et al., Saudi Critical Care Trial Group. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:757-767
19. Al Ghamdi M, et al., Treatment outcomes for patients with Middle Eastern Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS CoV) infection at a coronavirus referral center in the Kingdom of Saudi Arabia. BMC Infect Dis 2016;16:174
20. Li X, et al., Effect of combination antiviral therapy on hematological profiles in 151 adults hospitalized with severe coronavirus disease 2019. Pharmacol Res 2020;160:105036
21. Yuan J, et al., The correlation between viral clearance and biochemical outcomes of 94 COVID-19 infected discharged patients. Inflamm Res 2020;69:599-606
22. Chen FF, et al., The characteristics and outcomes of 681 severe cases with COVID-19 in China. J Crit Care 2020;60:32-37
23. Eslami G, et al., The impact of sofosbuvir/daclatasvir or ribavirin in patients with severe COVID-19. J Antimicrob Chemother 2020;75:3366-3372
24. Hung IF, et al., Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomized, phase 2 trial. Lancet 2020;395:1695-1704
25. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant 2020;39:405-407
26. Narain S, et al., Northwell COVID-19 Research Consortium. Comparative Survival Analysis of Immunomodulatory Therapy for Coronavirus Disease 2019 Cytokine Storm. Chest 2021;159:933-948
27. RECOVERY Collaborative Group. , Horby P, et al., Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med 2021;384:693-704
28. Ramiro S, et al., Historically controlled comparison of glucocorticoids with or without tocilizumab vs supportive care only in patients with COVID-19-associated cytokine storm syndrome: results of the CHIC study. Ann Rheum Dis 2020;79:1143-1151
29. Mikulska M, et al., Tocilizumab and steroid treatment in patients with COVID-19 pneumonia. PLoS One 2020;15:e0237831