Αντιφλεγμονώδες Χολινεργικό Σύστημα και Κορωνοϊός
Κωνσταντίνος Πουλάς1, Κωνσταντίνος Φαρσαλινός2
1Αν. Καθηγητής Βιοχημείας Φαρμακευτική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών
Εργαστήριο Μορ. Βιολογίας και Ανοσολογίας, Τμήμα Φαρμακευτικής, Παν/μιο Πατρών
2MD, MPH, ιατρός και ερευνητής στο Πανεπιστήμιο Πατρών και στη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Πανεπιστήμιο Δυτικής Αττικής στην Ελλάδα
Nicotinic cholinergic system and COVID-19: In silico evaluation of nicotinic acetylcholine receptor agonists as potential therapeutic interventions
Δημοσιεύτηκε στο περιοδικό: Toxicology Reports Volume 8, 2021,
https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2020.12.013
Από την πρώτη στιγμή της εμφάνισης της COVID-19 ένα ήταν το κύριο ερώτημα που απασχόλησε την ερευνητική μας ομάδα: «Γιατί αυτός ο κορωνοϊός, σε αντίθεση με τόσους άλλους κορωνοϊούς, προκαλεί τόσα πολλά διαφορετικά συμπτώματα και προσβάλλει τόσα διαφορετικά όργανα και συστήματα του ανθρώπινου οργανισμού;»
Πιο συγκεκριμένα, γιατί τόσοι άλλοι κορωνοϊοί (και υπάρχουν δεκάδες) προκαλούν απλό κρυολόγημα, ενώ αυτός ο κορωνοϊός (SARS-CoV-2) προκαλεί βαριά νόσο. Όλοι ακούμε για την υπερφλεγμονώδη αντίδραση και τον καταρράκτη κυτταροκινών, για τη διαταραχή του κυκλοφορικού, με θρομβώσεις, για διαταραχές του γαστρεντερικού, του νευρικού συστήματος, με ανοσμία, αγευσία, απώλεια ακοής, κλπ. Έτσι εκατοντάδες χιλιάδες συνάνθρωποί μας καταλήγουν από βαριά νόσο που στην πραγματικότητα είναι μια ακραία φλεγμονώδης αντίδραση του οργανισμού λόγω διαταραχής της ισορροπίας του ανοσοποιητικού συστήματος.
Ένα από τα πιο παράδοξα που πρώτη παρατήρησε η ερευνητική μας ομάδα, και που επιβεβαιώθηκε με σειρά δημοσιεύσεων τόσο από εμάς όσο και, στη συνέχεια, από άλλες ερευνητικές ομάδες σε διεθνή επιστημονικά περιοδικά, είναι η υπο-εκπροσώπηση των καπνιστών στον πληθυσμό των νοσηλευομένων από τη νόσο COVID-19. Είναι πλέον δεδομένο ότι οι καπνιστές οδηγούνται λιγότερο συχνά σε βαριά νόσο (που τους αναγκάζει να καταλήξουν στο νοσοκομείο) σε σχέση με τους μη καπνιστές. Αρκετά νωρίς θέσαμε λοιπόν την υπόθεση ότι η Νικοτίνη θα μπορούσε να οδηγήσει σε σημαντικά θεραπευτικά οφέλη χορηγούμενη σε φαρμακευτική μορφή. Έτσι, διατυπώσαμε τη θεωρία περί της σύνδεσης τής νόσου COVID-19 με το αντιφλεγμονώδες χολινεργικό σύστημα.
Το αντιφλεγμονώδες χολινεργικό σύστημα διασφαλίζει την ισορροπία του ανοσοποιητικού συστήματος. Ο Kevin Tracey από εικοσαετίας εξήγησε ότι η δυσλειτουργία αυτού του συστήματος οδηγεί σε βαριά νόσο μέσω της παραγωγής σειράς κυτταροκινών (πχ Παράγοντας Νέκρωσης Όγκων, Ιντερλευκίνες κλπ). Η δυσλειτουργία του συστήματος αυτού μπορεί να προκαλέσει βλάβες στους πνεύμονες, στην καρδιά, στα αγγεία, στους νεφρούς, στο νευρικό σύστημα κ.α. Κύριος εκφραστής του αντιφλεγμονώδους χολινεργικού συστήματος είναι ο α7 νικοτινικός υποδοχέας της ακετυλοχολίνης. Η Νικοτίνη, αλλά και άλλες φαρμακευτικές ουσίες όπως η βαρενικλίνη και η χολίνη, είναι «αγωνιστές» του υποδοχέα (δηλαδή διαφυλάττουν και αυξάνουν τη δραστικότητά του), ενώ ανταγωνιστές του υποδοχέα είναι σειρά από δηλητήρια φιδιών (μπουγγαροτοξίνη, κομπρατοξίνη κλπ).
Η ομάδα μας έδειξε από τις αρχές Μάϊου ότι η spike πρωτεΐνη (γνωστή και ως πρωτεΐνη-ακίδα, μέσω της οποία προσδένεται στην ACE-2 πρωτεΐνη στα κύτταρα και προκαλεί τη λοίμωξη) φαίνεται ότι έχει μια αλληλουχία αμινοξέων που είναι «όμοια» (ομόλογη) με μια τοξίνη φιδιού της Κίνας, τη ΝΕΥΡΟΤΟΞΙΝΗ NL. Αυτό το τμήμα υποθέσαμε ότι προσδένεται στους α7 νικοτινικούς υποδοχείς της ακετυλοχολίνης, εμποδίζοντας τη λειτουργία τους. Με την πρόσδεσή του, «δηλητηριάζει» τον α7 υποδοχέα και αναστέλλει τη λειτουργία του νικοτινικού χολινεργικού συστήματος, οδηγώντας σε όλα αυτά τα ανεπιθύμητα συνοδά συμπτώματα που περιγράψαμε και νωρίτερα και στη βαριά Νόσο, λόγω διαταραχής της ισορροπίας του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτή την πρόσδεση αποδείξαμε με πειράματα μοριακού μοντελισμού.
Στιγμιότυπο προσβολής του α7 νικοτινικού υποδοχέα του αντιφλεγμονώδους χολινεργικού συστήματος (αριστερά) από την πρωτεΐνη-ακίδα του κορωνοϊού SARS–CoV-2 (δεξιά).
Τα μέχρι τώρα αποτελέσματα μάς επιτρέπουν να διατυπώσουμε την επιστημονική υπόθεση ότι η πρωτεΐνη-ακίδα έχει ένα τμήμα με το οποίο προκαλεί τη λοίμωξη και ένα άλλο τμήμα το οποίο ευθύνεται για την πρόκληση βαριάς νόσου. Ήδη κλινικές δοκιμές είναι σε εξέλιξη για να αποδείξουν τη βασιμότητα ή όχι της επιστημονικής μας υπόθεσης. Σε επόμενες δημοσιεύσεις μας αποδείξαμε ότι αυτή η αμινοξική αλληλουχία είναι ισχυρά συντηρημένη μεταξύ του SARS-CoV και του SARS-CoV-2 και συνεπώς αυτός ο «χολινεργικός» επίτοπος, όπως τον αποκαλεί η ομάδα μας, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο και στους δύο αυτούς θανατηφόρους κορωνοϊούς.
Αλληλεπίδραση μεταξύ χολινεργικού αντιφλεγμονώδους συστήματος (α7 νικοτινικών υποδοχέων) και κορωνοϊού SARS–CoV-2. O ιός εμποδίσει την επαφή της ακετυλοχολίνης με τον α7 υποδοχέα, που διασφαλίζει τη σωστή λειτουργία του, με αποτέλεσμα την διαταραχή της ισορροπίας του ανοσοποιητικού συστήματος και την υπερ-φλεγμονώδη απάντηση. Φαρμακευτικοί νικοτινικοί αγωνιστές (νικοτίνη, βαρενικλίνη κ.α.) θα μπορούσαν να προστατεύσουν τους α7 υποδοχείς και να αποκαταστήσουν την ισορροπία του ανοσοποιητικού συστήματος, καταστέλλοντας την υπερ-φλεγμονή.
Παράλληλα υπάρχει κι ένα άλλο ερώτημα που αποτελεί αντικείμενο επιστημονικής διερεύνησης. Μπορεί η πρωτεΐνη-ακίδα από μόνη της (ανεξάρτητα από την υπόλοιπη δομή του ιού) να προκαλέσει βαριά νόσο; Με άλλα λόγια, είναι δυνατόν η πρωτεΐνη αυτή να προκαλέσει υπερφλεγμονώδη αντίδραση όταν βρεθεί «γυμνή» στον οργανισμό μας, όπως για παράδειγμα μετά τη χορήγηση ενός mRNA εμβολίου; Ίσως αυτό να εξηγεί ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες, ακόμη και τις σπάνιες πιο σοβαρές αντιδράσεις, που παρατηρούνται μετά τον εμβολιασμό. Η ομάδα μας έχει σε εξέλιξη έρευνες που προσπαθούν να μοντελοποιήσουν την αλληλεπίδραση της πρωτεϊνης SPIKE με τους υποδοχείς ακετυλοχολίνης που εδράζονται στα μακροφάγα και αποτελούν ένα ακόμα συστατικό του αντιφλεγμονώδους χολινεργικού μονοπατιού.