Μεταφραση-περιληψη: Αννα-Λιζα Δελαστικ1 και Καρολίνα Ακινόσογλου2
Elements of Th1/Th2 response and disease severity in COVID-19 patients: A short report. Akinosoglou K, Delastic AL, Dimakopoulou V, Marangos M, Gogos C.J Med Virol. 2022 Jan;94(1):404-406. doi: 10.1002/jmv.27313. Epub 2021 Sep 4.PMID: 34460125
1 MD,PhD Αιματολόγος, Επιστημονική συνεργάτιδα, Εργαστηριο Ανοσοαιματολογιας, Ιατρικη Σχολη Πανεπιστημιου Πατρων Επιμ Β Τμήμα Αιμοδοσίας, Γενικό Νοσοκομείο Πατρών
2 MD,PhD Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος, Επικουρη Καθηγήτρια Παθολογίας, Ιατρικη Σχολη Πανεπιστημιου Πατρων
Η λοίμωξη με SARS-CoV-2 είναι ασυμπτωματική στα περισσότερα παιδιά και στο 40% των ενηλίκων. Παρά αυτό το γεγονός, περίπου το 20% των ασθενών αναπτύσσουν σοβαρή νόσο που οδηγεί σε εισαγωγή στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας. Σε αυτή την ομάδα ασθενών η θνητότητα μπορεί να ανέλθει έως και 25%, όπου οι περισσότεροι θάνατοι αποδίδονται σε σοβαρή φλεγμονή που αντικατοπτρίζεται στην υποκείμενη καταιγίδα κυτταροκινων και θρομβοεμβολικές επιπλοκές. Είναι λοιπόν επιτακτική η ανάγκη για την έγκαιρη ταυτοποίηση των ασθενών αυξημένου κινδύνου σοβαρής νόσησης και πτωχής πρόγνωσης ώστε να διασφαλιστεί η άμεση ιατρική παρέμβαση.
Πρόσφατα δεδομένα έχουν αναδείξει μία πολύπλοκη ανοσολογική απορρύθμιση στους ασθενείς με COVID-19 που περιλαμβάνει πληθώρα κυτταροκινών που επηρεάζουν την τελική έκβαση αλλά και προσφέρουν στόχους για φαρμακολογική ανοσοτροποποίηση(1). Ωστόσο, τα δεδομένα για την Th1/Th2 πόλωση της ανοσολογικής απάντησης των ασθενών παραμένουν λίγα και ετερόκλητα(1–3). Διερευνήσαμε την υπόθεση ότι ο λόγος των Τh1/Th2 κυτταροκινών των ασθενών κατά την έναρξη της νοσηλεία τους θα μπορούσε να προβλέψει την έκβασή τους, παρέχοντας ένα χρήσιμο εργαλείο για άμεση και στοχευμένη ανοσοτροποποίηση. Επιλέξαμε να αξιολογήσουμε εάν ο λόγος Th1/Th2 διαφέρει μεταξύ των ασθενών με σοβαρή και ήπια νόσο κατά την εισαγωγή, χρησιμεύοντας ως προγνωστικός δείκτης βαρύτητας.
Πρόκειται για μια μονοκεντρική προοπτική μελέτη, που υλοποιήθηκε στην κλινική COVID-19 ενός τριτοβάθμιου νοσοκομείου της Ελλάδας. Το ερευνητικό πρωτόκολλο έλαβε την έγκριση της επιτροπής Βιοηθικής του νοσοκομείου και διεκπεραιώθηκε σύμφωνα τους κανονες ορθης πρακτικης στην κλινική ερευνα. Μετά τη λήψη έγγραφης συγκατάθεσης, συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη ασθενείς που εισήχθησαν στην κλινική COVID-19 του Πανεπιστημιακού Γενικού νοσοκομείου Πατρών στο διάστημα 4 μηνών με επιβεβαιωμένη λοίμωξη από SARS-CoV2 μέσω PCR. Αποκλείσθηκαν ασθενείς σε κύηση, με ιστορικό HIV, αυτοανοσίας ή νεοπλασματικής νόσου ή υπό θεραπεία με ανοσοτροποποιητικά φάρκαμα συμπεριλαμβανόμενων των κορτικοειδών. Τα επιδημιολογικά, κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα των ασθενών αντλήθηκαν από τον ιατρικό τους φάκελο, ενώ η λήψη δείγματος ορού από το περιφερικό αίμα έγινε κατά την εισαγωγή τους. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν με βάση την κλίμακα κλινικής βελτίωσης κατά WHO, σε ήπια νόσο (βαθμολογία 3-4) και σοβαρή νόσο (βαθμολογία μεγαλύτερη από 5), αναλόγως των αναγκών σε παροχή οξυγόνου(4). Τα κύρια καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της υποκείμενης Th1/Th2 πόλωσης της ανοσολογικής απάντησης, όπως αυτό αντικατοπτρίζεται στα επίπεδα των προ- και αντι-φλεγμονοδών διαμεσολαβητών της φλεγμονής στον ορό των ασθενών, σε συσχέτιση με τη βαρύτητα της νόσου και την κλινική τους έκβαση. Για τη σύγκριση των κατηγορικών δεδομένων χρησιμοποιήθηκε το Fischer exact test. Το Mann-Whitney U test χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση των μη κανονικών συνεχών μεταβλητών, ενώ το Kruskal-Wallis για την ανίχνευση διαφορών στα δεδομένα που δεν ακολουθούν κανονική κατανομή. Η κανονικότητα της κατανομής των δεδομένων αξιολογήθηκε με τις δοκιμασίες Kormogorov-Smirnov και Shapiro-Wilk χρησιμοποιώντας p=0.05.
Από τους 65 ασθενείς που ελέγχθηκαν, συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη 27 σύμφωνα με τα κριτήρια εισαγωγής. Εννέα εξ αυτών παρουσίαζαν σοβαρή νόσο. Οι ομάδες μελέτης ήταν συγκρίσιμες ως προς την ηλικία, το φύλο, το διάστημα από την έναρξη των συμπτωμάτων και την κλίμακα συννοσηροτήτων κατά Charlson. Η βαθμολόγηση κατά SOFA παρουσίαζε σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων, αλλά όχι οι τιμές των λευκών αιμοσφαιρίων, της CRP ή της φερριτίνης.
Μετά τη σύγκριση των λόγων Th1/Th2 κυτταροκινών δεν προέκυψαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων μελέτης. Αντίθετα, οι μεμονωμένες τιμές της IL-6 και της IL-10 αλλά και ο μεταξύ τους λόγος έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών με σοβαρή και ήπια νόσο στην εισαγωγή (IL-6 p=0.004, IL-10 p=0.04, λόγος IL-6/IL-10 p=0.02). Τέλος, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην έκβαση μεταξύ των δύο ομάδων.
Από δημοσιευμένες μελέτες άλλων ερευνητικών ομάδων έχει αναφερθεί αύξηση στα επίπεδα των IL-2, IL-10, TNF-α, IL-7, MCP-1, MIP-1α σε ασθενείς με SARS-CoV-2 που εισήχθησαν σε ΜΕΘ σε σύγκριση με αυτούς που νοσηλεύθηκαν εκτός ΜΕΘ(3). Αυτοί οι ασθενείς παρουσίασαν αυξημένες επιπλοκές, συμπεριλαμβανόμενων δευτερογενών λοιμώξεων, ARDS και καρδιαγγειακών συμβαμάτων, και τελικά μεγαλύτερη θνητότητα. Αντιθέτως, σε συμφωνία και με τα δικά μας δεδομένα, άλλες μελέτες δεν παρατήρησαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών με ήπια και σοβαρή νόσο, ενώ τα επίπεδα των κυτταροκινών IL-6 και IL-10 ήταν σημαντικά αυξημένα στην ομάδα ασθενών που κατά τη νοσηλεία παρουσίασαν αυξημένες ανάγκες αναπνευστικής υποστήριξης(5,6). Τα ευρήματα αυτά συμφωνούν με προηγούμενες παρατηρήσεις όπου η συνδυαστική τους χρήση προσφέρει σχεδόν 100% ειδικότητα και 83,3% ευαισθησία για τη διαστρωμάτωση των ασθενών σε σοβαρή και ήπια νόσο(6), ενώ ο λόγος IL-6/IL-10 μπορεί να είναι προβλεπτικός του κλινικού αποτελέσματος(7). Το σύνολο αυτών των ευρημάτων θα μπορούσε να προέρχεται από μια απρόσφορη και επίμονη ενεργοποίηση των μονοκυττάρων στους ασθενείς με σοβαρή SARS-CoV-2 που οδηγεί σε παραμονή των Μ1 μακροφάγων στους ιστούς κυρίως του αναπνευστικού συστήματος, οδηγώντας σε απορρύθμιση της φλεγμονής τόσο τοπικά όσο και συστηματικά. Τα αίτια αυτού παραμένουν ακόμα ασαφή, καθώς μπορεί να συμβάλουν τόσο το αυξημένο ιϊκό φορτίο όσο και ενδογενή αίτια που αλλάζουν την ισορροπία της ανοσολογικής απάντησης. Τέλος, υπάρχουν ενδείξεις ότι η επιζήμια ανοσοαπόκριση στην πορεία της λοίμωξης μπορεί να παραμένει διαμερισματοποιημένη με κύριο στόχο τον πνεύμονα και να μην αντικατοπτρίζεται στα επίπεδα των κυτταροκινών που ανιχνεύονται στη συστηματική κυκλοφορία(8,9).
Η παρούσα μελέτη παρουσιάζει μια σειρά περιορισμών, καθώς πρόκειται για μιας μικρής κλίμακας έρευνα που περιορίζεται σε ένα κέντρο και αναφέρεται στο πρώτο επιδημιολογικό κύμα στη χώρα μας (αν και πρόκειται για τριτοβάθμιο νοσοκομείο αναφοράς για SARS-CoV-2). Μια σειρά ασθενών με προϋπάρχοντα συστηματικά νοσήματα ή υπό ανοσοτροποποιητική αγωγή αποκλείσθηκαν από τη μελέτη, περιορίζοντας το μέγεθος του δείγματος. Οι τελικές ομάδες μελέτης παρόλα αυτά ανέδειξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές. Θα ήταν σκόπιμη η επανάληψη των μετρήσεων σε διαφορετικά σημεία της νοσηλείας, από διαφορετικούς προσβεβλημένους ιστούς και σίγουρα η ένταξη μεγαλύτερου αριθμού ασθενών σε επόμενη μελέτη ώστε η πολυπαραγοντική ανάλυση να προσθέσει στα ήδη υπάρχοντα ευρήματα και να διαχωρίσει ασθενείς με υψηλή πιθανότητα δυσμενούς πρόγνωσης.
Βιβλιογραφικές αναφορές
1. Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang H-H, Beckmann ND, Nirenberg S, Wang B, et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med. 2020 Oct;26(10):1636–43.
2. Tang Y, Liu J, Zhang D, Xu Z, Ji J, Wen C. Cytokine Storm in COVID-19: The Current Evidence and Treatment Strategies. Front Immunol. 2020;11:1708.
3. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497–506.
4. COVID-19 Therapeutic Trial Synopsis [Internet]. [cited 2022 Apr 4]. Available from: https://www.who.int/publications-detail-redirect/covid-19-therapeutic-trial-synopsis
5. Wan S, Yi Q, Fan S, Lv J, Zhang X, Guo L, et al. Relationships among lymphocyte subsets, cytokines, and the pulmonary inflammation index in coronavirus (COVID-19) infected patients. Br J Haematol. 2020 May;189(3):428–37.
6. Dhar SK, K V, Damodar S, Gujar S, Das M. IL-6 and IL-10 as predictors of disease severity in COVID-19 patients: results from meta-analysis and regression. Heliyon. 2021 Feb;7(2):e06155.
7. McElvaney OJ, Hobbs BD, Qiao D, McElvaney OF, Moll M, McEvoy NL, et al. A linear prognostic score based on the ratio of interleukin-6 to interleukin-10 predicts outcomes in COVID-19. EBioMedicine. 2020 Nov;61:103026.
8. Zhang Y-Y, Li B-R, Ning B-T. The Comparative Immunological Characteristics of SARS-CoV, MERS-CoV, and SARS-CoV-2 Coronavirus Infections. Front Immunol. 2020;11:2033.
9. Wilson JG, Simpson LJ, Ferreira A-M, Rustagi A, Roque J, Asuni A, et al. Cytokine profile in plasma of severe COVID-19 does not differ from ARDS and sepsis. JCI Insight. 2020 Sep 3;5(17):140289.