ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΣΑΓΡΗΣ1, ΜΑΤΙΛΝΤΑ ΦΛΩΡΕΝΤΙΝ2, ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΤΑΣΟΥΔΗΣ1, ΕΛΕΝΗ ΚΟΡΟΜΠΟΚΗ3,4, ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΓΑΤΣΕΛΗΣ1, ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΓΙΑΜΑΡΕΛΛΟΣ-ΜΠΟΥΡΜΠΟΥΛΗΣ5, ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΜΗΛΙΩΝΗΣ2, JAMES DOUKETIS MD6, ALEX C SPYROPOULOS MD7,8,9,ΓΕΩΡΓΙΟΣ Ν. ΝΤΑΛΕΚΟΣ1, ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΝΤΑΙΟΣ1
1Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο, Κέντρο Εμπειρογνωμοσύνης για τα Αυτοάνοσα Νοσήματα Ήπατος, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Λάρισας
2Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιωάννινα, Ελλάδα
3Θεραπευτική Κλινική, Ιατρική Σχολή Αθηνών, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα, Ελλάδα
4Imperial College London, London, United Kingdom
54η Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Ιατρική Σχολή Αθηνών, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα, Ελλάδα
6Department of Medicine, McMaster University, 1200 Main Street West, Hamilton, Ontario L8N 3Z5, Canada
7The Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell
8The Institute for Health Innovations and Outcomes Research – The Feinstein Institutes for Medical Research
9Anticoagulation and Clinical Thrombosis Services Northwell Health at Lenox Hill Hospital
Immunomodulation and Reduction of Thromboembolic Risk in Hospitalized COVID-19 Patients: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials
Δημοσιεύτηκε στο περιοδικό: “Journal of Clinical Medicine”, Published: 18 November 2021
(J. Clin. Med. 2021, 10, 5366. https://doi.org/10.3390/jcm10225366)
Από την έναρξη της πανδημίας COVID-19, παρατηρήθηκε υψηλή επίπτωση θρομβοεμβολικών επεισοδίων, ιδίως επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ), σε ασθενείς με σοβαρή και μέτριας βαρύτητας νόσο. Προηγηθείσες μετα-αναλύσεις μελετών παρατήρησης ανέδειξαν ότι σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19 οι οποίοι ελέγχθηκαν συστηματικά για την ανεύρεση ΦΘΕ, ο επιπολασμός της κυμαινόταν από 23,9% έως 40,3%.
Κατά τη διάρκεια της COVID-19 η υπερέκκριση προφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-α (TNF-α), η ιντερλευκίνη (IL) 1β και οι χημειοτακτικές κυτοκίνες [π.χ., η IL-8 και η χημειοελκυστική πρωτεΐνη μακροφάγου-1 (MCP-1)] οδηγούν σε μια διαρκή αύξηση των επιπέδων της IL-6. Η εκσεσημασμένη απελευθέρωση της IL-6 σε συνδυασμό με την ενεργοποίηση του συμπληρώματος και του ενδοθηλίου φαίνεται να παίζουν καθοριστικό ρόλο στην έναρξη και διατήρηση ενός φαύλου κύκλου υπερφλεγμονής και υπερπηκτικότητας. `
Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της πιθανής επίδρασης των ανοσοτροποποιητικών παραγόντων που χρησιμοποιούνται στην COVID-19, στον κίνδυνο εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων.
Αναζητήσαμε στη διεθνή ιατρική βιβλιογραφία (PubMed και Scopus) μέχρι και τον Οκτώβριο του 2021 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες για την αντιμετώπιση της COVID-19 και γινόταν συστηματική καταγραφή των θρομβοεμβολικών επεισοδίων, των επεισοδίων ΦΘΕ, του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής και του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Με στόχο τον υπολογισμό της σχετικής πιθανότητας εμφάνισης των ανωτέρω καταληκτικών σημείων με τη χρήση ανοσοτροποποιητικών παραγόντων στην COVID-19, υπολογίσαμε τον σχετικό λόγο (Odds ratio, OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο τυχαίων αλληλεπιδράσεων Mantel – Haenszel.
Από την αναζήτηση στη διεθνή ιατρική βιβλιογραφία προέκυψαν 22 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές στις οποίες συνολικά συμπεριελήφθησαν 8499 ασθενείς. Μεταξύ αυτών, 4638 έλαβαν κάποια ανοσοτροποποιητική αγωγή, ενώ 3861 αντιμετωπίσθηκαν με τη συνήθη ιατρική πρακτική όπως αυτή οριζόταν από την εκάστοτε μελέτη. Στους ασθενείς που έλαβαν ανοσοτροποποιητική αγωγή, επεισόδια ΦΘΕ παρατηρήθηκαν σε 1,77 ασθενείς ανά 100 ανθρωπο-μήνες, ενώ σε όσους έλαβαν τη συνήθη αγωγή καταγράφηκαν 2,30 επεισόδια ΦΘΕ ανά 100 ανθρωπο-μήνες (OR: 0.84, 95% CI: 0.61–1.16; I2: 0%) (Εικόνα). Στην υποομάδα των ασθενών που έλαβαν ανταγωνιστή της ιντερλευκίνης-6 (IL-6), καταγράφηκαν 12 επεισόδια ΦΘΕ μεταξύ 1075 ασθενών έναντι 20 μεταξύ 848 ασθενών που έλαβαν τη συνήθη αγωγή (OR: 0.52, 95%CI: 0.22-1.20, I2: 6%) (Εικόνα). H χορήγηση ανοσοτροποποιητικής αγωγής δε μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής (OR: 1.10, 95% CI: 0.50–2.40; I2: 0%) ή εμφράγματος του μυοκαρδίου (OR: 1.06, 95% CI: 0.47–2.39; I2: 0%) ενώ παρατηρήθηκε μη σημαντική μείωση όλων των θρομβοεμβολικών συμβάντων (OR: 0.86, 95% CI: 0.65–1.14; I2: 0%)
Η δυνατότητα του SARS-CoV-2 να πυροδοτεί έναν καταρράκτη προφλεγμονωδών κυτταροκινών αποτελεί το πρώτο βήμα προς έναν φαύλο κύκλο υπερφλεγμονής και ενεργοποίησης των μηχανισμών της πήξης, με άμεσο στόχο την προσβολή του ενδοθηλίου. Αυτή η αλληλεπίδραση μεταξύ φυσικής ανοσίας, παραγόντων πήξης, αιμοπεταλίων και ενδοθηλιακών κυττάρων κατά τη διάρκεια της COVID-19 μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη ανοσολογικά επαγόμενης μικροαγγειακής θρόμβωσης και υπερπηκτικότητας. Σε αυτό το πλαίσιο, εγείρεται η υπόθεση ότι η χορήγηση ανοσοτροποποιητικών παραγόντων όπως ανταγωνιστές IL-6 ή IL-1, αναστολείς του συμπληρώματος, κορτικοστεροειδή, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG) και υδροξυχλωροκίνη που έχουν τη δυνατότητα να επεμβαίνουν στα ανωτέρω παθοφυσιολογικά μονοπάτια θα μπορούσαν ενδεχομένως να περιορίσουν το φαινόμενο και σε συνδυασμό με την ηπαρίνη μικρού μοριακού βάρους που χρησιμοποιείται ευρέως σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19 να συνεισφέρουν στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων.
Στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση της ανοσοτροποποιητικής αγωγής στην πρόληψη των θρομβοεμβολικών συμβάντων σε ασθενείς με COVID-19. Ωστόσο, δεδομένης της μεγάλης επίδρασης τους στη σχετική μείωση του κινδύνου εμφάνισης ΦΘΕ, ειδικά σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της IL-6, δε μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ευεργετικής δράσης των ανοσοτροποιητικών παραγόντων στον κίνδυνο εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων.
Εικόνα: Επίδραση των ανοσοτροποποιητικών παραγόντων στον κίνδυνο εμφάνισης ΦΘΕ
